EGFR抑制剂靶向药挽救并推上神坛，生存期吉非大起大落传奇故事

两篇论文，一位杰出的中国医生，成功抢救了一个受寒的肺癌药物，并将其推上神坛。随着更新，EGFR抑制剂靶向药物挽救了数百万肺癌患者的生存。期限从 10 个月延长至 7 年。这就是吉非替尼风风雨雨的传奇故事。

第一个EGFR抑制剂的发明

1962年，科学家在小鼠细胞中发现了表皮生长因子EGFR。1975年，科学家首次从人尿中提取EGFR。1980年代，医学界正式确认EGFR可以促进肿瘤细胞的生长。1994年，阿斯利康发明了第一个EGFR抑制剂——吉非替尼。

易瑞沙

1&2

阿斯利康首先进行了1和2临床试验。他们选择了先前接受过 1 或 2 种化疗的晚期患者进行试验。2项临床试验结果显示，吉非替尼试验患者的有效缓解率ORR达到11.8%，无进展生存期1.9个月。

2002 年，该药首次获准在日本上市。2003年，美国FDA批准了该药的上市申请。

但是，该药在两国的疗效有明显差异。日本的有效率达到了20-30%，而美国的有效率只有10%。然后，阿斯利康又开始了三项临床试验。一是试验因招募患者困难而终止。

ISEL测试

中位无进展生存期分别为4.4个月VS 2.、@>9个月，中位总生存期为9.5个月VS 5.2个月。显然，吉非替尼对亚洲患者更有效。

2000年前后，44岁的广东省人民医院吴一龙教授在参加国际癌症大会时接触到了吉非替尼，并对它产生了兴趣。肺癌患者确诊后，总体生存期一般不到一年。虽然该药在我国未上市，但国家允许个人申请救命药，于是他在一些肺癌患者身上试用。为遵守法律规定，药物在通关期间只能送到患者家中，不能送到医院。许多业内医生斥责他给患者服用假药，投诉不断，但吉非替尼的疗效却让他兴奋不已。40%的患者服用后有治疗反应，

2005年，国家食品药品监督管理总局正式批准该药在我国上市。从那时起，中国肺癌患者就可以从医院药房购买该药了。

就在吴一龙准备写论文发表的时候，吉非替尼从美国退市的消息让他打消了这个念头。吉非替尼为何要在美国退市？

2005年3月，又一款EGFR抑制剂新药厄洛替尼上市，疗效极佳。FDA决定重新评估一直不温不火的老药吉非替尼，最终结果是吉利的。非替尼只对部分患者有效，医学界对于哪些患者没有明确的答案。6月，FDA没有向新患者推荐吉非替尼，这意味着吉非替尼已经在美国退市。此时，吉非替尼为阿斯利康带来了近7亿美元的收入。

这是阿斯利康进行的第三次将吉非替尼彻底放入冷宫的吉非替尼临床试验。本次试验主要比较吉非替尼和多西他赛的疗效，共有1466名患者参加了实验，其中亚洲人323人，两药对比试验人数比例为1:1。

多西紫杉醇是紫杉醇的衍生物，两者作用相同。紫杉醇是一种天然的抗癌成分。它是从裸子植物红豆杉的树皮中提取的。从13公斤树皮中只能提取1克紫杉醇。多西紫杉醇可以破坏微管蛋白网络结构，阻止癌细胞和正常细胞的有丝分裂。直径22厘米的红豆杉树龄可达120年，生长缓慢。由于过度砍伐，紫杉树濒临灭绝。目前人工生产紫杉醇和多西紫杉醇。

……嗯……

2006年2月，正式公布试验结果。与服用吉非替尼和多西他赛的两组患者相比，有效缓解率ORR为9.1% VS 7.6%，中位生存期PFS为2.@>2个月VS2.7 个月，中位总生存期 OS 7.6 个月 VS 8 个月。可见，吉非替尼的疗效与多西他赛相似，甚至低于多西他赛，在非亚洲患者和EGF阴性患者中更为明显。然而，审判也带来了一丝曙光。EGFR基因阳性实验人群服用吉非替尼和多西他赛，ORR为42.@>1% VS 21.1%，中位PFS为7个月VS 4.1个月，中位 OS 为 14.2 个月 VS 16.6 个月。

……多西紫杉醇……

两篇精彩的论文

吉非替尼在美国的退市引发了癌症界的广泛反思。这时，2003年发表的两篇论文再次受到癌症界的重视。当年，Paez和两位美国科学家分别在《》和《N Engl J Med》发表论文，提出EGFR基因突变可以预测EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的敏感性。

这两篇论文为迷雾中的癌症界指明了方向。一次意义深远的实验，让吉非替尼的战略版图完全由西向东转移，开启了靶向药物研发的时代。吉非替尼将此一举一动，FDA和世人再次以敬佩的目光看着它。本次实验结果请关注《吉非替尼Part 2∣上天赐予东方的礼物》。

基于两位美国科学家Paez及其论文的理论基础，2006年，吴以龙教授和香港莫树金教授共同发起了肺癌靶向药物史上最重要的全球性试验。

……吴一龙……

……莫书锦……

重获新生

该试验从泛亚太地区招募了 1271 名试验患者。在试验之前，所有患者都接受了 EGFR 基因检测。其中，60%的试验患者EGFR基因突变阳性。阳性患者服用吉非替尼，非阳性患者采用常规紫杉醇+卡铂治疗。三年后，实验结果正式出炉：在阳性患者中，与常规治疗组相比，吉非替尼组的中位无进展生存期从6.3个月提高到9.。5个月内，有效缓解率从47.3%提高到71.2%；然而，在非异常阴性基因的患者中，吉非替尼组不如常规治疗组有效。在2009年，

……发表论文的《新英格兰医学杂志》……

检测结果的公布扭转了癌症界对EGFR抑制剂靶向药物的认识。美国临床肿瘤学会曾经说过，“我们现在必须承认，非小细胞癌有两种类型：EGFR基因突变和EGFR基因野生型……”

该研究的主要参与者吴一龙教授还创造了中国科学界的多项第一：

……获得科技进步二等奖的吴一龙……

不仅如此，该试验还扭转了肺癌的研究方向。一系列这样的研究已经陆续展开。试验结果证实，吉非替尼对EGFR基因阳性亚洲晚期肺癌患者的无进展生存期小于2.@> 8个月，已延长至16.6个月。基于上述研究结果，2009年欧盟批准易瑞沙（吉非替尼）用于EGFR突变的非小细胞肺癌的多种治疗线。2015年，美国FDA正式批准吉非替尼再上市，但仅限于EGFR基因阳性和基因突变的非小细胞癌患者。阿斯利康也逐渐将吉非替尼的战略版图转移到东亚。

上帝的礼物

这说明EGFR基因突变阳性的肺癌患者是吉非替尼及后续同类药物的主要受益者。泛亚太地区有多少人EGFR基因阳性？相关数据显示，非亚裔EGFR基因阳性率为7%；中国六家肺癌机构提供的数据显示，中国肺癌阳性率为30%；日本阳性率超过50%，日本女性阳性率高于男性；韩国 阳性率为18%；台湾阳性率超过40%。因此，全球癌症界盛赞吉非替尼是上天赐予东方的礼物。

随着EGFR抑制剂药物的升级，中国非小细胞癌患者的生存期从2000年前的10个月延长至最长7年。《》杂志调查数据显示，59%服用EGFR抑制剂药物的患者生存期为15年，非小细胞癌已呈现慢性病控制趋势。不仅如此，吉非替尼还顺利进入我国医保药品目录，从刚刚进入我国的5000元一盒，到现在的400元一盒。除去医保报销部分，普通收入患者可以正常使用。

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