劳拉替尼对耐药突变细胞系的敏感性

为了进一步检测劳拉替尼在ALK耐药模型中的活性，我们随后评估了一系列对5-羟色胺具有耐药性且来源于患者的细胞系(N=6)。三个细胞系具有ALK抗性突变，而三个细胞系(MGH034-2A、MGH049-1A和MGH075-2E)是ALK二级突变的野生型。值得注意的是，在所有患者来源的细胞系中，阿列替尼和5-羟色胺对细胞生长几乎没有影响。相比之下，劳拉替尼显著抑制了3/6患者来源细胞系的细胞生长。有趣的是，这种活性仅限于具有ALK抗性突变的细胞系。

其余三种缺乏ALK抗性突变的细胞系对劳拉替尼不敏感。这些数据表明，在获得性抗第二代ALK抑制剂的情况下，ALK抗性突变的存在表明对ALK信号的持续依赖和对泛抑制ALK抑制剂劳拉替尼的敏感性。相比之下，在第二代ALK抑制剂失败后，ALK耐药突变的缺失可能表明ALK依赖性和对劳拉替尼的耐药性的丧失。从治疗的角度来看，ALK耐药突变的出现可能会进一步克服对ALK抑制剂的耐药性。在这项研究中，我们鉴定了6个具有2LK抗性突变的标本。在所有病例中，患者接受了各种ALK抑制剂，这表明连续使用ALK抑制剂可能会促进化合物ALK突变的发生。此外，在Ba和F3模型中，我们证明了化合物ALK突变可以增加耐药性。然而，有一个重要的例外。最近，我们报告了一例使用克唑替尼、塞来替尼和劳拉替尼治疗的ALK阳性患者，当疾病进展时，该患者最终获得了双ALK L1198F C1156Y突变。

有趣的是，ALKL1198F使细胞对克唑替尼异常敏感，这再次强调了ALK阳性非小细胞肺癌连续活检的重要性。值得注意的是，ALK阳性非小细胞肺癌中化合物耐药性的突变与其他靶向治疗的经验相似。例如，在慢性粒细胞白血病中，已经表明连续使用不同的ABL抑制剂可以选择更具耐药性的化合物BCR-ABL突变。类似地，在具有EGFR突变的非小细胞肺癌中，对该化合物有抗性的T790M/C797S突变(31，33，41)已经在第一代和第三代EGFR抑制剂相继治疗后进行了描述。最后，可能需要新的治疗策略，如前TKI联合治疗，以抑制靶耐药机制的出现。

除了描述对第二代ALK抑制剂的耐药机制，本研究还旨在研究这些发现的治疗效果。特别是，我们评估了第三代ALK抑制剂劳拉替尼的临床前活性。通过结合Ba/F3模型和患者来源的细胞系，我们证明了劳拉替尼对所有单一ALK耐药突变都是有效的。此外，劳拉替尼是一种ALK抑制剂，对ALK G1202R保持显著活性。这些发现与第一阶段的初步数据一致，在第一阶段中，劳拉替尼已经证明用两种或多种ALK抑制剂治疗的ALK阳性患者的ORR为44%，并且在ALK G1202R突变的ALK阳性患者中观察到该反应。

更广泛地说，我们的数据显示，对克唑替尼耐药和对第二代ALK抑制剂耐药的治疗方法将有所不同。特别是，与克唑替尼相比，我们预计在第二代ALKTKI进展后，重复活检以识别ALK耐药突变将在指导治疗决策中发挥更大作用。关于后者，尚未表明ALK抗性突变的缺失不会影响第二代尼克佐替尼ALK抑制剂的ORR或PFS(12，50)。因此，即使没有ALK耐药突变，这些患者通常仍然依赖ALK，这可能反映了克唑替尼的抗ALK疗效相对较低。相比之下，来自我们的患者衍生细胞系模型的数据表明，疾病进展后第二代ALK抑制剂的ALK抗性突变状态对于预测对第三代ALK抑制剂劳拉替尼的敏感性可能至关重要。事实上，在这项研究中，劳拉替尼仅在对塞来替尼耐药的ALK耐药突变患者来源的细胞系中有效。劳拉蒂尼一个月多少钱？哪里可以买到？更多详情请咨询下方微信。