,精准治疗点燃希望的火种——,卡丁写入NCCN指南

小细胞肺癌化疗、小细胞肺癌靶向治疗、小细胞肺癌免疫治疗三点开花，精准治疗点燃希望之火

小细胞肺癌是一种相对难以治疗的肺癌亚型。即便在目前医学水平上新药研发迅速，但面对小细胞肺癌，他们也不得不“放慢脚步”。

综上所述，近两年被人们视为“新希望”，但最终遭遇“滑铁卢”新方案、新药，小细胞肺癌占了很大比例。已经获得FDA批准的加速上市计划也可能因为后期数据没有明显优势而被召回。正在等待进一步研究获得正式批准的机会（如）。

即便精准癌症治疗发展如此迅猛，但与十、二十年前相比，小细胞肺癌患者的治疗也很少有“颠覆性”突破。

有没有什么治疗方案可以点燃治疗小细胞肺癌的“希望之火”？

化疗：改写二线治疗标准方案，Ruby 写入NCCN指南

长期以来，拓扑替康被推荐为小细胞肺癌的二线治疗药物，并被各大指南推荐并用于临床，但患者的反应率仅为5%~24%左右。新药(,,)的问世，终于为小细胞肺癌的二线治疗翻开了新的一页。

于2020年6月获得FDA加速批准，并于2020年7月被纳入NCCN指南推荐。这是一种RNA聚合酶II抑制剂，主要用于阻断细胞的转录过程。进行有丝分裂的细胞会发生畸变和凋亡，因此具有抗癌作用。在II期篮式试验()中，所有患者均为一线铂类化疗后接受鲁比卡定单药治疗的患者。

结果显示，所有患者的总体缓解率达到35.2%，疾病控制率为68.6%。与之前拓扑替康二线治疗的历史数据相比，翻了一倍多！

研究共随访17.1个月，中位缓解持续时间5.3个月，中位无进展生存期3.5个月，中位总生存期9.3个月；6个月存活率67.1%，12个月存活率34.2%。

该研究还观察了化疗与复发之间的间隔以及接受新疗法对患者缓解率的影响。间隔

这说明对于那些较早复发的患者，鲁比基啶二线治疗的疗效不如一线治疗。这一结果也从侧面反映了初始治疗效果对患者整个疗程和后续生存的重要性。

还没有充分挖掘出哪些其他潜力？听听专家怎么说

从机制上看，不仅可以影响癌细胞的转录，还可以影响机体正常体细胞的转录过程。比如肿瘤组织微环境中的巨噬细胞也会受此影响。

现有研究数据表明，受影响的巨噬细胞降低了白细胞介素（IL）-6和IL-8的表达水平。IL-6 和 IL-8 是促炎细胞因子。根据现有的临床研究证据[1]，它们表达水平的升高会导致人体内自然杀伤细胞（NK细胞）的功能受损。

NK细胞在人体先天免疫阶段发挥免疫功能。其功能受损，可能导致机体抗癌能力下降。

因此，专家指出，鲁比卡汀的这种“额外影响”使其成为免疫治疗甚至细胞免疫治疗的潜在“合作伙伴”。我们期待联合计划的更多研究成果，并积极探索鲁比卡汀在该领域的潜力。

免疫疗法发展曲折，两大方案脱颖而出

免疫治疗一直被视为小细胞肺癌治疗最受期待的方向。一些药物“进入”了这个领域并取得了一些进展。

然而，小细胞肺癌也是免疫治疗发展最“折磨”的适应症之一。尽管有几种药物取得了进展，但与现有方案相比，它们的优势远不如其他癌症类型（如非小细胞肺癌）明显。

话虽如此，对于几乎没有靶向选择的小细胞肺癌患者来说，免疫治疗仍然是一种“救命”的方法，为治疗增添了一些希望。

01、：进入前线！长期疗效优势更显着

2020年3月27日，德瓦鲁尤单抗+依托泊苷+铂类化疗（卡铂或顺铂）作为新的小细胞肺癌一线治疗方案。

该批准基于 III 期试验的结果。试验结果显示，+化疗方案患者的中位总生存期为13.0个月，明显超过仅接受moon化疗的10.3名患者。

单看这个数据，差别可能还不够明显。但是，如果我们延长随访时间，我们会发现，接受德瓦木单抗+化疗的患者12个月生存率为53.7%，18个月生存率为33.@ >9%，显着超过化疗的 39.8% 和 24.9%。

在无进展生存期方面，两种方案治疗的患者中位无进展生存期相似，但接受+化疗的患者12个月无进展生存率为17.5% ，接受过化疗的患者只有4.7%。

在缓解率方面，德瓦木单抗治疗也显示出优势。接受 + 化疗的患者的总反应率为 68%，仅接受化疗的患者的总反应率为 58%。到治疗的第 12 个月，22.7% 接受 治疗的患者仍然有反应，而 6.3% 仅接受化疗的患者。

免疫+化疗，还是双重免疫+化疗？看看这项研究的结果

随着对免疫疗法的研究越来越深入，越来越多的研究人员开始将注意力转向“双重免疫疗法”，一种结合两种免疫疗法药物“威力”的治疗方法。

也尝试过这条路，它的“伙伴”是全新的CTLA-4抑制剂。继“O+Y”（纳武单抗+易普利姆玛）的脚步后，德伐单抗+的组合也尝试了包括小细胞肺癌在内的多种适应症。

从结果来看[2]，双重免疫+化疗的效果并没有想象的那么好。添加免疫治疗药物后，获得的效果与单独化疗相似。

接受双重免疫+化疗的患者中位总生存期为10.4个月，仅接受化疗的患者为10.5个月，而接受+化疗的患者为12.9个月。

在安全性方面，多添加一种药物也导致不良事件显着增加。双免疫+化疗方案治疗的患者严重不良事件发生率为45%，显着超过+化疗的32%和单独化疗的36%。

显然，双重免疫方案在治疗小细胞肺癌方面有些“过火”，但得不偿失。研究人员需要再接再厉，继续寻找一些新的突破。

02、阿特珠单抗：进入前线！长期疗效优势更显着

另一种被 FDA 批准用于治疗小细胞肺癌的免疫方案来自 (,)。2019年3月19日，FDA批准、依托泊苷和卡铂联合用于广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗。

该批准基于 III 期研究的结果。研究结果显示，接受+化疗的患者的中位总生存期为12.3个月，明显超过了仅接受化疗的患者的10.3个月。

同样，方案在生存方面也取得了一定的优势。在接受+化疗的患者中，6个月无进展生存率为30.9%，12个月无进展生存率为12.6%，均显着超过2 2.4% 和 5.4% 接受化疗的患者。

两个成功的解决方案有什么相似之处

由于没有找到类似的权威分析和研究结果，小辉勇于自己总结、总结和猜测。

① PD-L1抑制剂和PD-1抑制剂哪个更合适？

两种成功的一线免疫治疗药物都是PD-L1抑制剂。这让人们不得不猜测，或许PD-L1抑制剂在小细胞肺癌的治疗上会略有优势。当然，没有临床试验是没有说服力的。或许在找到更合适的治疗方案后，主要的PD-1抑制剂也能表现出类似或更显着的优势。

②化疗的“配合”很重要

小细胞肺癌是肺癌的一个亚型，对化疗和放疗较为敏感，但单靠化疗不能扛起小细胞肺癌治疗“大旗”的重要原因之一是小细胞肺癌的发病率很高化疗后耐药或复发[3]。

抗癌是一场漫长而艰巨的“战役”，一个只能持续几个月的计划显然不是我们所期望的。免疫疗法的加入在一定程度上提高了小细胞肺癌的治疗效果，但要真正让患者的生存达到医患双方都满意的水平，显然还需要付出更多的努力。

前文提到的小细胞肺癌化疗新药很有希望成为小细胞肺癌治疗的新突破。我们非常期待看到鲁比卡定与免疫疗法联合应用的临床试验，这可能成为治疗小细胞肺癌的新希望。

靶向治疗：需要更多研究

早些年，研究人员试图利用治疗非小细胞肺癌的思路，使用各种靶向药物治疗小细胞肺癌，但效果并没有达到预期。

作为治疗非小细胞肺癌的重要靶向药物，EGFR抑制剂（EGFR-TKI）吉非替尼在小细胞肺癌的治疗中失败了。一项后续研究发现，EGFR在小细胞肺癌中的突变率仅为4%。

伊马替尼治疗小细胞肺癌，无论是单药还是联合化疗，均无明显疗效。随后的研究发现，小细胞肺癌KIT突变的发生率也很低，容易发生PI3K/Akt/mTOR信号通路的异常激活，导致小细胞肺癌易对伊马替尼耐药。

但这还不足以让研究人员气馁。

众所周知，小细胞肺癌是一种容易发生转移的癌症。癌细胞转移到人体的其他部位并发展成病变。一个非常必要的“基础设施”措施，就是建造新的血管，从人体吸收足够的营养——而恰巧在靶向治疗中，有这样一种药物正在使用 抑制新血管的形成，那就是, 抗血管生成抑制剂。

这些药物是否有望成为小细胞肺癌靶向治疗的新“突破”？

目前，临床上应用的抗血管生成抑制剂药物种类很多，其中有几款在小细胞肺癌治疗中处于“第一时间”。

01、安罗替尼：国内自主研发新药，打破治疗空白

目前唯一被权威诊疗指南提及并推荐为三线治疗的靶向药物是我国自主研发的安罗替尼。安罗替尼是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，是一种抗血管生成抑制剂。使用安罗替尼对比安慰剂治疗三线及以上小细胞肺癌的II期研究结果显示，安罗替尼将小细胞肺癌患者的中位无进展生存期从0.@ >7个月至4.1个月，中位总生存期从2.6个月延长至6.3个月。

作为一线治疗，安罗替尼也显示出非常有前景的效果。安罗替尼联合化疗作为一线治疗，客观缓解率77.78%，中位无进展生存期9.6个月，疾病控制率96.3%。它已显着超过现有一线治疗方案的疗效。

02、 贝伐珠单抗：小规模研究有一定效果，但需要更大规模的研究来验证

根据一项II期研究结果[4]，32例接受顺铂-依托泊苷治疗后复发（可评估病灶28例）的小细胞肺癌患者接受贝伐珠单抗+伊立替康治疗，总体缓解率为25 %，2个月疾病控制率为89%；中位缓解持续 6 个月，中位无进展生存期为 3 个月，中位总生存期为 6 个月。

总体来说，疗效是有的，但还不够，还需要更大的研究来证实。

03、AMG-757：初步研究结果刚刚公开，进一步研究正在进行中

除了抗血管生成抑制剂外，专门用于治疗小细胞肺癌的靶向新药的开发也从未落后。2020年底，安进公布了其治疗小细胞肺癌的新药AMG-757的第一批临床数据。

结果显示，在 38 名具有可评估病灶的患者中，总体反应率为 16%，29% 的患者保持稳定。作为剂量递增试验的结果，该数据具有一定的预期价值，但仍需进一步研究。我们将密切关注研究结果，及时为您带来最新资讯。

参与临床试验，抓住新药新疗法的机遇

鉴于目前针对小细胞肺癌最有效的方案仍集中在化疗和免疫+化疗两大类，基因医学为大家收集了部分相关临床试验，为小细胞肺癌的申请提供渠道癌症患者。

有需要的患者可先咨询全球肿瘤学家网络医疗部（）了解试验招募详情，然后在专业医疗顾问的指导下进行选择。

希望每位患者都能找到适合自己的方案，获得更长的生存期。

参考

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[2](23.0@>-8/

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