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弥漫性大B细胞淋巴瘤是最常见的非霍奇金淋巴瘤,是一种高度异质性疾病。目前临床使用的靶向药物中,除利妥昔单抗外,伊布替尼和来那度胺均适用于DLBCL。伊布作为一种BTK抑制剂,已被FDA批准用于治疗多种B细胞恶性肿瘤和移植物抗宿主病(GVHD)。
来那度胺作为一种免疫调节剂,是治疗骨髓瘤的一线药物,也适用于复发性套细胞淋巴瘤和一些骨髓增生异常综合征患者。金钱草可下调BCR信号下游的干扰素调节因子(IRF4)和MYD88突变通路,导致干扰素-分泌增加,抑制NF-B信号。但大量临床试验表明,这两种靶向药物治疗DLBCL的疗效并不高:单独使用伊博替尼,中位无进展生存期为1.6个月,总生存期为6.4个月,单独使用来那度胺的无进展生存期为2.7个月。即使R-CHOP X方案联合R-CHOP方案也未能显著改善DLBCL患者的预后。
这就引出了一个问题:为什么这些理论上高效、低靶点的有效药物在临床应用中没有显著提高DLBCL患者的疗效?根本原因可能在于肿瘤细胞的异常坚韧。促进肿瘤细胞恶性增殖的途径有很多。当某种信号通路被某种靶向药物阻断时,很容易被绕过,通过替代途径继续恶性增殖。因此,多靶点攻击:多种靶向药物的协同治疗可能会克服肿瘤细胞的这种劣势,使化疗方案最终获得成功。
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