一下为什么抗血管生成药物是改善肿瘤微环境药物？

近年来，抗血管生成药物发展迅速。以贝伐单抗为代表的抗血管生成药物在多项肿瘤临床试验中大放异彩。现在抗血管生成药物已经成为肿瘤学中非常常用的药物。抗血管生成的字面意思很简单。它是为了阻止血管生成，阻断肿瘤的营养供应。但是你有没有注意到，很多专家在讲座中经常将抗血管生成药物介绍为“改善肿瘤微环境”的药物。如果您不了解抗血管生成药物的原理，您经常会对这种说法感到困惑。今天我们就来深入了解一下为什么抗血管生成药物是改善肿瘤微环境的药物。01 抗血管生成药物的作用机制 1971年，提出血管生成与肿瘤的生长和转移密切相关，可以通过抑制肿瘤血管生成来达到抗肿瘤的目的。肿瘤生长和转移对血管的依赖性使其成为肿瘤治疗的合理靶点。针对血管的抗肿瘤治疗具有以下优势：

来源：作者血管系统的正常动态平衡是通过血管调节因子的共同作用来维持的。调节血管生成的因子有两类，即血管生成促进因子和抑制因子。当两者之间的平衡被打破时，将启动血管生成和退化。最熟悉的血管生成促进因子是血管内皮生长因子 (VEGF) 家族及其受体。贝伐单抗的作用机制是与VEGF-A因子竞争，阻断其与受体的结合，达到抗血管生成的目的。目的。

血管内皮生长因子（VEGF）家族及其受体作用（来源：参考文献2） 临床研究发现VEGF抑制剂具有以下作用：

肝癌患者使用贝伐珠单抗后血液灌注下降（来源：参考文献1）

一项 II 期临床试验计算了使用贝伐单抗后血流量的显着减少（来源：参考文献 1）

抗血管生成可以使血管正常化（来源：参考文献1） 在脑肿瘤（如胶质母细胞瘤）中，血管渗漏伴随着随后的水肿可能会使颅内压升高到危险的水平。因此，脑疝的形成会导致脑影像学发现，使用贝伐珠单抗治疗脑肿瘤后的患者，可以通过血管的正常化，在一定程度上恢复血脑屏障，减少胶体血管渗漏和浆母细胞瘤患者的水肿可能伴随着神经状态的改善，但需要指出的是，这也会降低化疗药物的治疗效果。

接受贝伐珠单抗治疗的胶质母细胞瘤患者的磁共振成像显示血管通透性降低（来源：参考文献 1）

小鼠被植入人乳腺癌细胞后，用特异性识别人的单克隆抗体（IMC-18f1)）进行处理。小鼠的肿瘤生长速度减慢，证实了在肿瘤细胞中的功能作用。（来源：参考文献1） 0 2 什么是肿瘤微环境？肿瘤的真正原因还是个谜。过去，大家都认为肿瘤是由肿瘤内部遗传物质的变化引起的，即，肿瘤本身。我们总是治疗肿瘤杀死肿瘤。传统的治疗模式（手术治疗、化疗药物治疗、放疗）是直接去除或杀死肿瘤细胞的治疗模式。这种治疗模式正在提高患者的生存率。有许多患者未能治愈而治愈。近年来，随着分子生物学的飞速发展，至少有一个普遍的共识，即肿瘤的病因不仅是肿瘤本身，还与机体的内外环境密切相关。“肿瘤微环境（TME）”研究就是在这种情况下产生的。一般来说，肿瘤微环境是由低氧、低pH（酸性环境）、细胞外基质、间充质细胞及其分泌的生长因子、细胞因子等物质组成的复杂系统，调节着肿瘤的多种生物学行为，包括肿瘤复发和转移。但也与身体的内外环境密切相关。“肿瘤微环境（TME）”研究就是在这种情况下产生的。一般来说，肿瘤微环境是由低氧、低pH（酸性环境）、细胞外基质、间充质细胞及其分泌的生长因子、细胞因子等物质组成的复杂系统，调节着肿瘤的多种生物学行为，包括肿瘤复发和转移。但也与身体的内外环境密切相关。“肿瘤微环境（TME）”研究就是在这种情况下产生的。一般来说，肿瘤微环境是由低氧、低pH（酸性环境）、细胞外基质、间充质细胞及其分泌的生长因子、细胞因子等物质组成的复杂系统，调节着肿瘤的多种生物学行为，包括肿瘤复发和转移。

缺氧和低pH在肿瘤微环境中的作用（来源：作者） 0 3 -- 在肿瘤生长的初始阶段，肿瘤细胞可以通过扩散吸收养分，但肿瘤细胞的体积达到2 At - 3 mm3，由于缺乏足够的养分和氧气，其生长受到限制。此时肿瘤细胞增殖和死亡达到平衡状态，几乎不会发生转移。这种状态可能会保持数年。之后，在某些因素（缺氧、基因突变等）的诱导下，肿瘤细胞会产生大量的血管生成前信号和受体来刺激血管生成，最终平衡被打破，肿瘤细胞在得到足够的量后迅速生长营养物质和氧气。与正常血管相比，肿瘤新生血管往往过于曲折和无序。有血管死角和动静脉短路。与正常血管相比，它缺乏平滑肌、结缔组织等复杂结构。内皮与基底膜不连续，渗透性高。容易膨胀和收缩，导致肿瘤组织的供氧极其不稳定。肿瘤内部血管紊乱导致一些组织仍有无血管区域。正常组织的血管可根据实际情况改变，提供组织所需的氧气。然而，在肿瘤组织中，由于血管结构异常，代偿性变化是有限的。，导致肿瘤缺氧持续存在，这会造成肿瘤微环境的缺氧状态。肿瘤缺氧会进一步刺激血管生成因子的释放，从而进一步加剧肿瘤新生血管的异常状态。畸形的新生血管不能有效地为肿瘤组织提供氧气，会刺激血管生成，最终形成恶性循环。缺氧还会导致肿瘤细胞在氧气不足时通过无氧糖酵解提供能量。无氧糖酵解会产生大量乳酸，使肿瘤细胞处于酸性环境，进而选择性地促使肿瘤细胞继续生长。增加。畸形的新生血管不能有效地为肿瘤组织提供氧气，会刺激血管生成，最终形成恶性循环。缺氧还会导致肿瘤细胞在氧气不足时通过无氧糖酵解提供能量。无氧糖酵解会产生大量乳酸，使肿瘤细胞处于酸性环境，进而选择性地促使肿瘤细胞继续生长。增加。畸形的新生血管不能有效地为肿瘤组织提供氧气，会刺激血管生成，最终形成恶性循环。缺氧还会导致肿瘤细胞在氧气不足时通过无氧糖酵解提供能量。无氧糖酵解会产生大量乳酸，使肿瘤细胞处于酸性环境，进而选择性地促使肿瘤细胞继续生长。增加。这反过来又选择性地促进肿瘤细胞继续生长。增加。这反过来又选择性地促进肿瘤细胞继续生长。增加。

综上所述，血管的过度生长导致血管畸形，畸形血管的有效性太低，无法有效满足肿瘤的需要，从而导致肿瘤微环境发生变化（缺氧、低pH）。肿瘤微环境的变化促进了肿瘤的生长，而肿瘤的生长进一步导致缺氧和低pH微环境，最终形成恶性循环。从中我们可以看出，这种情况下非常重要的一个节点就是血管过度生长。要改变这种恶性循环，就必须“踩刹车”血管生成，使血管正常化。“刹车”的作用最终改变了肿瘤的缺氧和低pH微环境，

血管生成与肿瘤微环境的相互作用（来源：作者） 本文第一期：肿瘤时间 原作者：毛杨 参考文献：1. LM, et al.VEGF-: of anti-[J]Nat Rev. 2008 Aug;8(8):579-91. 2. 林同玉, 于世英, 焦长顺. 恶性肿瘤的靶向治疗[M]. 北京: 人民医学出版社