关于晚期结直肠癌（mCRC）的维持治疗，贝伐单抗

关于晚期结直肠癌（mCRC）的维持治疗，抗VEGF药物-贝伐单抗（Beva）尚未定论。在看其中发表的最新研究之前，让我们先回顾一下之前的研究。

第一个是名为 /06 的研究（2015 年发表在 Ann 上）。本次临床试验发现，mCRC患者在一线化疗+Beva标准治疗后，与未进行维持治疗相比，单独使用Beva作为药物。维持治疗可以提高患者的生存率，这告诉我们贝瓦维持治疗是可行的。那么，在贝伐的基础上加用化疗药物能否进一步提高生存率呢？名为（结果发表于2015年）的研究回答了这个问题：在研究人员给mCRC患者的一线标准方案卡培他滨+奥沙利铂+贝伐后，卡培他滨+贝伐维持治疗或无药物维持治疗更有效。研究发现双药维持治疗可延长患者的生存期。我们不禁要问，在此基础上加另一种化疗药物作为维持治疗怎么样？一项名为 TTD（发表于 2012 年）的西班牙研究部分回答了这个问题。该研究将一线标准（卡培他滨 + 奥沙利铂）+ Beva 与转移性结直肠癌患者进行了比较。维持治疗继续使用+Beva或单独使用Beva，效果更佳。结果发现，与单独使用贝瓦相比，添加贝瓦并没有增加总体肿瘤反应率 (ORR)。它给我们的是，维持治疗只使用了贝伐单药和双药化疗+贝伐的效果没有显着差异。以上三个研究结论有一个共同点，即虽然PFS或其他指标有变化或没有变化，但总体生存OS并没有显着增加。

回顾贝伐单抗在维持治疗中的现状，我们发现贝伐单抗用于维持治疗是可行的：无论是单药贝伐维持还是贝伐联合卡培他滨维持治疗，相比不做任何维持治疗都能使患者受益。但是，还有一个我们还不知道的问题，那就是，单独使用贝伐进行维持时，哪种比贝伐联合卡培他滨更好？

本期发表的AIO 0207研究就是要回答这个问题。这是一项临床 3 期、多中心、开放标签随机对照试验。研究对象为初诊晚期大肠癌患者。要求ECOG 2分及以下，mCRC患者一线标准化疗后，随机给予患者以下三种维持治疗方案：(1）氟尿嘧啶+Beva，(2） Beva单药，（3）不使用任何维持治疗药物。主要研究终点为非劣效治疗失败时间（non-in time to），定义为：从入组到第二次进展的时间维持治疗、死亡或引入新治疗药物后的疾病，定义非劣效性边际是片面的 98.8%，置信区间为1.43。该研究共纳入2009-2013年837例患者，中位随访时间为17个月，氟尿嘧啶联合贝伐珠单抗组的中位治疗失败时间为6.9个月（95%CI6.1-8.5），贝伐珠单抗单药维持治疗组6.1个月（95%CI 5.3-7.4），而非维持治疗组的中位治疗失败时间为6.4个月（95% CI 4.8-7.6）。贝伐单抗单-药物维持不劣于卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗，但没有任何维持治疗劣于卡培他滨联合贝伐珠单抗。总生存期没有显着变化。结论：虽然单用贝伐单抗不是卡培他滨联合贝伐单抗维持方案，但双药维持仍是首选方案，这是因为双药方案给了患者停药休息的时间，但总生存时间不会减少。

全身药物治疗虽然可以延长大多数晚期结直肠癌患者的生存期，但不可忽视的缺点是其药物副作用。这里要讲一个概念，即“药物假期”，即在治疗过程中是否暂停一段时间的药物治疗，对患者是否有益或有害。AIO 0207研究的结果告诉我们，如果采用双药联合维持治疗，更多的患者可以按照既定的治疗方案享受一段“停药和恢复”期，而不会降低总生存期，后期无法治愈。阶段。结直肠癌患者的生活质量是有益的。

值得注意的是，AIO 0207 在随机分层患者试验的设计中考虑了 RAS/RAF 突变的状态。从结果可以看出，在野生型RAS/RAF患者中，使用双药联合维持治疗时PFS获益更多；虽然相关机制尚无明确解释，但我们发现RAS/RAF状态可能与Beva持续治疗的效果有关。在TML研究中也可以看到类似的研究结论。在TML研究中，疾病进展后继续使用贝伐单抗的RAS/RAF野生型mCRC患者，其OS和PFS均有显着获益（HR=0.81，p=0.006< @2），回顾性亚组分析表明，这种益处属于 KRAS 野生型患者。RAS/RAF野生型患者预后较好，可以从维持治疗中获益更多，更适合接受一段“药物假期”；而RAS/RAF突变的患者就没那么幸运了。药物维持治疗的获益有限，或许生存率的提高更多归功于氟尿嘧啶在维持治疗中的作用。