奥希替尼成为IB-IIIA非小细胞肺癌突变患者的治愈之路

大约30%的非小细胞肺癌患者可以接受肿瘤切除术。对于完全切除的 II 至 IIIA 期病变患者，一般推荐术后辅助顺铂化疗，并对部分 IB 期病变患者进行术后评估。然而，这种疗法只能将疾病复发或死亡的风险降低16%；5年后，死亡风险降低5%。在大约 5 年的中位随访期间，无论术后化疗如何，疾病复发或术后死亡的患者比例仍然很高（从 IB 期患者的 45% 到 III 期患者的 76%）。因此，如果手术后仅使用化疗作为术后辅助，患者的绝对获益是很低的。

EGFR敏感突变晚期患者的首选治疗是靶向药物而非化疗。目前可用的靶向药物包括埃克替尼、厄洛替尼等第三代EGFR-TKI药物。已经对EGFR-TKI进行了大量临床研究。在一线应用中，与化疗相比，患者可以获得显着延长的生存期，对脑转移患者有较好的疗效。此外，安全性也是安全可控的。结合这两点，研究人员认为早期肺癌患者也可能通过使用EGFR-TKI获得更长的DFS。

2020年12月19日，美国FDA正式批准第三代EGFR抑制剂奥希替尼用于EGFR外显子19缺失或外显子突变患者的术后辅助治疗。

2020年11月，NCCN指南发布了NCCN非小细胞肺癌指南2021 V1版。其中，奥希替尼首次成为EGFR突变的IB-IIIA非小细胞肺癌患者推荐的术后辅助治疗。

2021年4月14日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准第三代EGFR-TKI奥希替尼片（ ）用于存在EGFR外显子19缺失或外显子21（ ）突变的情况。手术切除患者的术后辅助治疗。这是奥希替尼在中国获批的第三个适应症，也是中国获批的首个肺癌靶向辅助治疗适应症，正式开启治愈早期肺癌的道路，为更多患者带来希望。

奥赛替尼成为首个获批用于术后辅助治疗的靶向药物，主要基于一项靶向术后辅助研究。在这项双盲 3 期试验中，EGFR 突变完全切除的患者以 1:1 的比例随机分配接受奥希替尼（80 mg，每天一次）或安慰剂治疗，为期 3 年。主要终点是 II 至 IIIA 期疾病患者的无病生存率（根据研究者的评估）。次要终点包括IB至IIIA期患者的总体无病生存率、总体生存率和安全性。

数据显示，共有 682 名患者接受了随机分组（奥西替尼组 339 名，安慰剂组 343 名）。24 个月时，奥希替尼组 90% 的 II 至 IIIA 期患者和安慰剂组的 44% 存活且无病 (DFS)。在总体人群中，奥西替尼组 89% 和安慰剂组 52% 的患者在 24 个月时存活且无病。在 24 个月时，奥西替尼组 98% 的患者和安慰剂组 85% 的患者存活并且没有中枢神经系统疾病。29 名患者死亡（奥西替尼组 9 名，安慰剂组 20 名），未发现新的安全性问题 [1]。

2021年6月3日，贝达药业宣布，国家药品监督管理局批准盐酸埃克替尼作为II-IIIA期EGFR突变型非小细胞肺癌的辅助治疗适应症（ ），埃克替尼成为全球第一代EGFR-TKI 获批用于辅助治疗适应症。埃克替尼针对该适应症的批准主要基于一项 III 期临床试验。

在这项在中国 29 家医院进行的多中心、随机、开放标签的 3 期试验中，符合条件的患者年龄在 18-70 岁之间，经组织病理学证实为 II-IIIA 期非小细胞肺癌。随机分配前8周内完全切除，未接受术后治疗，证实EGFR基因外显子19或21突变阳性。参与者被随机分配（1：1），每天口服 3 次埃克替尼，持续 2 年，或接受 4 个 21 天静脉化疗周期（对于腺癌或鳞状细胞癌，第 1 和第每个周期的第 8 天加上每个周期第 1 天的 75mg/m2 顺铂；对于非鳞状细胞癌，培美曲塞/m2 每 3 周加 1 次每日顺铂 75mg/m2）。

埃克替尼 化疗组中有 14 人 (9%) 死亡，化疗组中有 14 人 (11%) 死亡。埃克替尼组 156 名患者中有 2 名 (1%) 出现与治疗相关的严重不良事件，化疗组中有 139 名患者中有 19 名 (14%) 出现与治疗相关的严重不良事件 [2]。

总结：1）艾克替尼的mDFS是47个月，化疗是22个月；奥西替尼还没有公布最终的mDFS，但是上图显示应该是47个月以上；2）治疗36个月时，艾克替尼的无病生存率为64%，化疗为32.5%；的无病生存率接近80%（化疗组约30%））。

根据贝达药业港股IPO招股说明书：2020年，约名中国II期至IIIA期患者将开始使用埃克替尼。鉴于相关患者数量众多，治疗时间更长，它将成为一个新的重要市场。

按照目前埃克替尼和奥希替尼每年4万至5万的治疗费用计算，EGFR阳性患者术后辅助靶向治疗的初始市场超过20亿。从目前的数据来看，术后辅助靶向治疗的DFS一般为4-5年，因此整个术后辅助靶向治疗的市场规模估计为100亿。

2021年12月3日，国家医保局发布了新的医保目录。目录显示，艾克替尼术后辅助治疗的适应症正式进入医保，支付标准将另行公布。

在奥西替尼二线治疗纳入医保的前提下，奥西替尼今年没有再寻求进入医保。奥赛替尼目前的医疗保险每年支付5万至6万元的治疗费用。即使以这个价格支付术后辅助治疗，很多患者仍然可以负担得起。面对潜在的数百亿市场迹象，AZ不需要再次大幅降价来影响的增长预期。

埃克替尼的医保缴费将持续到2023年底，医保局也明确表示，在当地协议期内不允许二次议价，这意味着未来两年国内缴费标准将确定。贝达药业2021年三季报显示，埃克替尼营收同比出现下滑，主要是因为三代药陆续进入一线治疗，蚕食了一线的增长空间。代药。

作为唯一进入医保的术后辅助治疗靶向药物，埃克替尼与奥希替尼一起有望改变国内肺癌手术后辅助用药习惯。在奥希替尼、阿米替尼、沃美替尼等第三代EGFR-TKI相继进入一线治疗后，国内一线EGFR-TKI治疗越来越多，术后辅助治疗适应证有望继续将埃克替尼作为第一代药物的差异化竞争力，推动该药物的收入增长。

参考：

[1]Wu, Yi-Long, etal."---.".18(2020):1711-1723.

[2]He,,etal."-----():,open-,.".9(2021):1021-1029.