EGFR-TKI全身反应的非小细胞肺癌LM患者

非小细胞肺癌 (LMP) 的有效治疗方案很少。本研究评估了大剂量易瑞沙/吉非替尼用于治疗 EGFR 突变或既往对 EGFR-TKI 全身反应的非小细胞肺癌患者的可行性。

方法

这种新的吉非替尼给药方案的 I 期开放标签试验采用 3+3 设计。符合条件的 LM 患者具有已知的 EGFR 突变和/或先前对 EGFR-TKI 的反应。患者交替接受 2 周大剂量每日吉非替尼（剂量水平：750 毫克、1000 毫克、1250 毫克）和 2 周维持治疗（每天 500 毫克）。主要终点是安全性和毒性。次要终点包括总生存期 (OS)、神经系统无进展生存期、放射学反应和脑脊液 (CSF) 细胞学反应。

结果

7 名患者接受了治疗：3 名在 750 mg 剂量水平，4 名在 1000 mg 剂量水平。在 750 mg 剂量水平没有 DLT，在 1000 mg 剂量水平有 DLT（中毒性表皮坏死松解症）。该研究因应计缓慢而关闭。中位神经学 PFS 为 2.3 个月（范围1.6-4.0 个月）；中位 OS 为 3.5 个月（范围1.6-5.1 个月）。尽管放射学上记录的 LM 疾病没有缓解，但 4 名患者的神经系统症状有所改善。一名患者清除了脑脊液中的细胞，而另外两名患者脑脊液中的恶性细胞较少。

综上所述

尽管 MTD 由于生长缓慢而未确定，但该研究提供了关于高剂量易瑞沙/吉非替尼作为 LM 和已知 EGFR 突变患者的适度姑息治疗的治疗选择的耐受性和脑脊液渗透的重要信息。

软脑膜转移通常是肺癌患者的一个严重发现，目前尚无可持续有效的治疗方案。此外，这个问题在接受EGFR-TKI治疗的EGFR突变患者中可能会越来越普遍。首先，与EGFR野生型患者相比，这些患者的总生存期往往更长，这使得他们有更长的时间发展为中枢神经系统转移：最初接受EGFR突变治疗的敏感EGFR突变患者的中位生存期EGFR-TKI超过24个月，而野生型患者的总生存期通常不到一年。此外，有证据表明接受 EGFR-TKI 治疗的患者患 LM 的风险增加。在一项比较一线 EGFR-TKI 和化疗患者 CNS 进展风险的回顾性研究中，EGFR-TKI 组在 24 个月时发生 LM 的精算风险为 10%，而化疗组为 6%。一项单独的回顾性病例系列发现，9% 的 EGFR 突变肿瘤和脑转移患者将继续发展为软脑膜转移。因此，尽管这似乎是一个狭窄的人群，但该患者群体的任何潜在治疗选择都将是一个重要的进步。

在这项试验中，我们评估了高剂量易瑞沙/吉非替尼的使用，每天给药 2 周，然后低剂量 500 毫克/天，持续 2 周。由于试验进展缓慢，易瑞沙/吉非替尼给药方案的最大耐受剂量（MTD）尚未完全确定；尤其是在已知 EGFR 的患者中，软膜转移的狭窄资格要求限制了突变招募池的可用性，但已经生成了药代动力学和安全性数据。首先，当以交替方式（高剂量 2 周，低剂量 2 周）给药时，缓慢积累阻止了吉非替尼 MTD 的正式定义，但 750 mg 剂量水平耐受性良好，没有任何剂量限制性毒性。在该剂量水平上可以看到客观的改善。其次，在 750 毫克和 1000 毫克的剂量水平下，吉非替尼以14.7 – 143.1 nM的浓度持续渗入脑脊液，接近于EGFR突变细胞系中吉非替尼的已知IC50（40 nM）。尽管以 1000 mg 剂量水平治疗的四名患者中有一名确实表现出剂量限制性毒性，但该队列的进一步扩展受到缓慢增长的阻碍。将来，为每位患者采集多个样本将增加了解 PK 曲线中任何与时间相关的变化的价值。此外，EGFR TKI对全身性疾病的停药时间尚未捕获，这可能是未来研究评估反应的重要变量。在EGFR突变细胞系中与吉非替尼接近的已知IC50（40 nM）。尽管以 1000 mg 剂量水平治疗的四名患者中有一名确实表现出剂量限制性毒性，但该队列的进一步扩展受到缓慢增长的阻碍。将来，为每位患者采集多个样本将增加了解 PK 曲线中任何与时间相关的变化的价值。此外，EGFR TKI对全身性疾病的停药时间尚未捕获，这可能是未来研究评估反应的重要变量。在EGFR突变细胞系中与吉非替尼接近的已知IC50（40 nM）。尽管以 1000 mg 剂量水平治疗的四名患者中有一名确实表现出剂量限制性毒性，但该队列的进一步扩展受到缓慢增长的阻碍。将来，为每位患者采集多个样本将增加了解 PK 曲线中任何与时间相关的变化的价值。此外，EGFR TKI对全身性疾病的停药时间尚未捕获，这可能是未来研究评估反应的重要变量。为每位患者采集多个样本将增加了解 PK 曲线中任何与时间相关的变化的价值。此外，EGFR TKI对全身性疾病的停药时间尚未捕获，这可能是未来研究评估反应的重要变量。为每位患者采集多个样本将增加了解 PK 曲线中任何与时间相关的变化的价值。此外，EGFR TKI对全身性疾病的停药时间尚未捕获，这可能是未来研究评估反应的重要变量。

最后，7名患者中有4名在治疗后临床症状有所改善，3名患者脑脊液中的恶性细胞较少。尽管生存率的改善有限，但该试验中的总体中位生存期（3.5 个月）并不像之前的 LM 肺癌患者系列报告的结果那样令人沮丧。然而，小样本量限制了广泛推广，需要更多的研究来充分评估替代给药方案的价值。

在 LM 没有其他有效治疗方案的情况下，临床上可以使用易瑞沙/吉非替尼的国家的医生考虑使用高剂量吉非替尼，每天 750 毫克，持续 14 天，然后治疗 LM 患者，使用 500 毫克，持续 14 天是合理的并且已知使 EGFR 突变敏感。先前的尸检表明，这些患者的 CNS 转移通常仍对 EGFR-TKI 治疗敏感，本研究证明了在此剂量和时间表下获得足够的吉非替尼 CSF 浓度的一致能力。总的来说，目前的研究和其他已发表的报告表明，吉非替尼和厄洛替尼等高剂量 EGFR-TKI 策略可以达到足够的 CSF 浓度，以有效治疗软脑膜转移的不祥发展。在吉非替尼尚未上市的情况下，已经对脉冲高剂量厄洛替尼进行了临床研究，这可能是另一个考虑因素。扫描下方微信二维码了解更多：