仑伐替尼：晚期肝癌的靶向治疗方案（一）

今年晚期肝癌的治疗突飞猛进。国内外药物联合为沉寂多年的肝癌治疗开辟了新的巨大治疗局面，可供选择的药物数量迅速增加。在靶向治疗方面，除了获批的一线治疗外，乐伐替尼还可受益于二线/三线治疗；多个TKI序贯疗法的长期生存期已经公布，等等。在免疫治疗方面，有成功也有失败，免疫治疗逐渐成为主流趋势。

单药方案

1.索拉非尼：一线位置稳定，耐药后如何进行有待研究

根据试验结果，索拉非尼与安慰剂相比延长生存期（10.7月vs7.9月），索拉非尼获批用于肝细胞癌（HCC）的一线治疗，到目前为止，一线治疗的地位一直很稳固。然而，大多数HCC患者最终都会遇到索拉非尼耐药的问题，因此索拉非尼的序贯随访治疗成为研究的重点。

▶▶ 索拉非尼之后是瑞戈非尼，这是第一个二线标准治疗方案，OS 为 26 个月

该研究招募了 573 名进展为索拉非尼的肝癌患者，并将他们按 2:1 分为瑞戈非尼组和安慰剂组。结果显示，OS延长（10.6月vs7.8月），死亡风险降低38%，索拉非尼后瑞戈非尼的中位OS达到26个月。

▶▶索拉非尼后乐伐替尼治疗肝功能差的HCC患者，DCR为88%

纳入瑞戈非尼研究的患者均为肝功能较好的-Pugh A级患者。对于 Pugh B/C 级且肿瘤占 50% 以上的患者，迫切需要更多的序贯方案。在 ASCO 2019 上，来自我国的台湾学者报告了一项单中心研究。该研究包括 70 名 HCC 患者。这些患者的情况更为复杂。其中肿瘤占50%以上的患者占40%，-Pugh-B/C占30.0%，21.4%，门静脉浸润占34.3%。58.6% 为 HBV 阳性，18.6% 为 HCV 阳性，65.7% 的患者接受过索拉非尼治疗，57.1% 的患者患有接受 PD-1 治疗。该组所有患者均接受口服乐伐替尼（10 mg/d）。

结果显示，在可评估疗效的 51 名患者中，1 名（2%）获得 CR，21 名（41%）获得 PR，23 名（45%）获得 SD，6 名（12%）获得 PD，ORR 为 43% DCR 为 88%。所有患者的中位 PFS 为 5.3 个月，OS 为 8.5 个月。

基于以上结果，研究人员认为，对于-Pugh-B/C或肿瘤占>50%的患者，乐伐替尼二线治疗仍可获益。

2.乐伐替尼：一线新选择，但也可用于二/三线

在2017年CSCO会议报告的研究中，来伐替尼击败了多年来唯一的靶点药物索拉非尼，取得了辉煌的成绩。乐伐替尼与索拉非尼在晚期肝癌一线治疗中头对头比较，总生存期达到非劣效性结果（13.6个月vs12.3个月），并且中位 PFS 延长（7.4 月 vs3.7 月），ORR 增加近三倍（24.1%vs9.2%）。因此，它获得了 FDA 的批准，并得到了 CSCO、NCCN 和 ESMO 等主要国际指南的推荐。但考虑到经济因素、药物普及等原因，不少肝癌患者选择乐伐替尼作为二线治疗选择。

▶▶乐伐替尼二线/三线治疗，总生存期46.4个月

除上述乐伐替尼二线治疗肝功能差的HCC患者外，有效率达43%。日本的一项回顾性研究也证实了来伐替尼在二/三线治疗中的临床获益。31例患者接受索拉非尼-瑞戈非尼-乐伐替尼序贯治疗，49例患者接受索拉非尼-乐伐替尼序贯治疗。

总体患者中，乐伐替尼的客观有效率为36.8%，疾病控制率为82.9%。总体患者的1年、2年和3年OS率分别为87.7%、63.3%和57.2%，并且预测的中位 OS 为 46.4 个月。并且“索拉非尼-瑞戈非尼-莱伐替尼”序贯治疗与“索拉非尼-莱伐替尼”序贯治疗的OS无显着差异：预计中位OS为46.4月VS49.2月。

3. 瑞格芬尼：二线治疗进入医保，联合免疫进入一线

根据研究结果，瑞戈非尼成为肝癌的第一个二线标准治疗药物。指南将瑞戈非尼的二线治疗列为I级专家推荐和1A级证据，推荐级别和证据级别均较高。

瑞戈非尼作为二线治疗具有明确的地位。能否突破一线治疗？临床前研究表明，瑞戈非尼联合PD1对肿瘤生长显示出明显的抑制作用，优于两者单独使用。因此，研究人员正在开展瑞戈非尼联合K药一线治疗HCC的临床试验，期待结果出来。

4.卡博替尼：二线可选药物，对HBV+“情有独钟”，正在探索联合方案

2019 年 1 月，FDA 批准卡博替尼作为肝癌的二线治疗药物。但到目前为止，卡博替尼在肝癌领域还没有取得重大突破。该批准基于 III 期试验。该试验招募了经过治疗的肝细胞癌患者，并按照 2:1 将他们分为卡博替尼组和安慰剂组。与安慰剂相比，卡博替尼延长了中位 OS（10.2 个月 vs8.0 个月）和中位 PFS（5.2 个月 vs1.9 个月），降低了疾病进展或死亡的概率56%。

卡博替尼对 HBV+ 患者疗效的亚组分析发现卡博替尼显着延长 OS（9.7 月 vs6.1 个月）和 PFS（4.4 月 vs1. )，将HBV相关肝癌患者的死亡率降低31%，疾病进展风险降低69%。

5.：专用于高AFP肝癌患者，

在肝癌研究中的更新数据并不多，最成功的就是-2试验。-2试验是雷莫芦单抗对比安慰剂用于AFP≥/mL肝癌患者二线治疗的试验。结果显示，与安慰剂相比，提高了DCR，59.9%vs38.9%；中位 OS 和中位 PFS 延长，8..3 月，2.8 月 vs1.6 月。

对-2（292 例）和（250 例）基线 AFP ≥ 400 ng/mL 的患者进行了汇总分析。结果显示，可显着提高患者的中位OS（8.1月vs 5.0月P=0.0002）.-2试验中的首次发现肝癌生物标志物：AFP≥400 ng/m，获得阳性结果！

6.阿帕替尼：可以在后线试用，一线研究效果不错

阿帕替尼尚未获批用于肝癌治疗，但研究从未停止。在I期试验中，阿帕替尼治疗肝细胞癌的疾病控制率达到100%。在II期试验中，阿帕替尼以850 mg/qd或750 mg/qd作为肝细胞癌的一线治疗药物，两组中位总生存期分别为9.7个月和9.@ > 8 个月，分别。组的DCR为48.57%，组的DCR为37.25%。患者对阿帕替尼耐受良好。对于进一步的临床试验，850 mg/qd 或 750 mg/qd 是推荐的研究剂量。阿帕替尼与安慰剂治疗肝细胞癌患者的 III 期试验正在进行中，预计结果将公布。

7.PD1单药O/K二线获批，继续挑战一线，结果尚可

目前，在肝癌的二线治疗中，O、K药均已获批。试验中O药二线治疗的ORR为16%-19%，二线治疗的中位OS分别为15.6个月（延长组）和15个月（增加组），分别。

药物K也被批准用于治疗肝细胞癌患者，但根据最新的-240研究结果，K药物治疗索拉非尼治疗失败的晚期肝细胞癌并没有达到总生存期和无进展生存期。主要终点，试验失败。最新肝癌指南中O药和K药二线治疗HCC的证据水平仅为IIIB类。

今年的ESMO大会公布了O药物一线挑战晚期肝癌研究的结果。该研究将未经治疗的晚期肝癌患者随机分为PD1单克隆抗体O药物（）组或索拉非尼组。

结果显示，O药比索非尼组的中位OS延长了1.7个月（16.4个月vs 14.7个月，P=0.075 2），虽然没有达到预设的P值，但这是历史上第一个在肝癌一线治疗中显示出比索拉非尼更长生存时间获益的PD1单药，意义重大。

无论1年还是2年生存率，O药都优于Sola（60% vs 55%、37% vs 33%）。在Sola的一线对比中，O药的生存获益趋势实际上大于（O药HR=0.85，Lump HR=0.92），当然，这只是间接比较。

无论PDL1的表达如何，药物O都可以延长中位OS。OS与PDL1阴性(<1%)的比较为16.7 vs 15. 2个月，PDL1阳性(≥1%) 16.1 vs 8. 6个月。此外，O药在疗效上也优于Sola。O药的ORR（客观有效率）为15%，Sora为7%。其中，O 药物组观察到 4% 的 CR 完全缓解。

联合项目

1.阿特珠单抗联合贝伐单抗

在今年的ESMO年会上，公布了国际多中心、开放标签Ib期试验（）的结果。在一项1b期研究中，未经治疗的晚期肝癌患者入组PDL1单克隆抗体T药（）±贝伐珠单抗，分为A组（ + ）和F组（ + Beva vs. ）。

先前的 Arm A 单臂结果显示 ORR 为 36%，其中 CR 率为 12%。表明阿替珠单抗联合贝伐珠单抗有望成为不可切除HCC患者的一线治疗选择。

关键次要研究终点的中位总生存期（OS）达到17.1个月（未成熟），无进展生存期（PFS）为7.3个月。

这次我们报告了 PFS，即 F 臂的主要终点。加入贝伐后，明显改善，分别为5.6vs 3.4个月（P=0.01）。免疫联合抗血管或首创未来发展趋势晚期肝癌的一线治疗. 与® 单药治疗相比，® 与阿瓦斯汀® 联用可降低45% 的疾病恶化或死亡风险。

安全性结果：T+A 方案通常耐受性良好。除了 和 的已知安全性事件外，没有发现新的安全性问题。3 至 4 级的治疗相关不良事件 (AE) 占 39%。最常见的 AE 是：蛋白尿 (37%)、食欲不振 (35%) 和疲劳 (28%)。

基于I期数据，美国FDA已授予+贝伐珠单抗联合方案用于晚期或转移性HCC一线治疗的突破性疗法认定。因此，联合贝伐珠单抗也曾是晚期肝癌的一线治疗药物。

2.K药联合乐伐替尼

今年7月，默克（MSD）和卫材（）联合宣布，美国FDA授予（）和（）联合疗法突破性疗法认定，用于一线治疗无法治疗的晚期不可切除肝细胞癌（HCC）。当地。病人。基于1b期试验-524/的最新研究结果，肝癌免疫+靶向联合疗法获得BTD。免疫+靶向联合治疗有望将患者的ORR提升到一个新的水平。

乐伐替尼+K药一线治疗晚期肝癌的1b期临床试验最新结果显示，K药联合乐伐替尼一线治疗肝癌患者的ORR为44.@ >8%，与试验乐伐替尼组相似（24.1%；Kudo M..2014.5@>更好。中位 DOR 为 18.7 个月（95% CI，6.9-NE)，PFS 9.7 个月，OS 20.4 个月。

3.卡瑞珠单抗联合化疗

未接受全身治疗的晚期HCC和BTC患者采用卡瑞珠单抗联合经典方案（氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂）或方案（吉他利滨+奥沙利铂）治疗。结果显示，34例可评估的HCC患者中，确诊ORR为26.5%，DCR高达79.4%；中位响应时间 (TTR) 为 2. 0 个月。目前，9例缓解患者中有6例仍处于持续缓解期，尚未达到中位缓解持续时间（mDoR）。中位 PFS 为 5. 5 个月。在数据收集结束时，61.7% 的 BTC 患者仍在接受研究药物治疗。在 32 名可评估的 BTC 患者中，中位治疗时间为 2.9 个月，确认的 ORR 为 9.4%，并且 DCR 高达 90.6%。中位 TTR 为 1. 9 个月，mDoR 为 5. 3 个月。尚未达到中位 PFS。HCC 和 BTC 患者的中位总生存期 (OS) 尚未达到。

4.PD1联合阿帕替尼

SHR-1210（）是恒瑞公司研发生产的人源化抗PD-1 IgG4单克隆抗体。SHR-1210联合阿帕替尼的Ib期临床数据优异，于2018年10月发表于 of 。该试验招募了经组织学证实的肝细胞癌、胃癌和食管胃交界处癌患者，并招募了 18 名肝细胞癌患者，所有患者均至少未通过标准一线治疗。肝癌患者组有效率50.0%，疾病控制率93.8%，中位PFS7.2个月，中位OS还没有达到。

5.O+Y 双自由接头

百时美施贵宝（BMS）官网宣布，FDA已接受PD1单克隆抗体O药物（）联合抑制剂（）的补充生物制剂许可申请（sBLA），并授予突破性疗法指定，用于治疗晚期过去曾接受索拉非尼治疗的肝癌患者。FDA 还授予了该申请的优先审评资格，预计批准日期为 2020 年 3 月 10 日。

该申请基于 1/2 期研究的结果。040旨在评估O药物或基于的联合疗法在晚期肝细胞癌患者中的疗效和安全性。该研究根据O药和Ipi的不同剂量分为3组。

经过至少 28 个月的随访，独立委员会评估的总体 ORR 达到 31%，包括 5% 的 CR 完全缓解。A、B 和 C 组的 ORR 分别为 32%、27% 和 29%。中位 DOR（缓解持续时间）分别为 17.5、22.2 和 16.6 个月。

生存时间最长的中位OS为22.8个月，A、B、C组的中位OS为22.8、12.5和 12.7 个月，2 年 OS 率分别为 48%、30% 和 42%。

汇总数据如下。

联合用药安全性可控，未观察到新的不良反应。

双免疫组合有望为二线肝癌提供有力的治疗方案。

总结

一线肝癌，单药，靶向或常规选择；联合方案疗效很好，成为未来趋势，PD1是联合方案的必备。

对于二线肝癌，一线耐药后如何选择药物有很多选择。双重豁免脱颖而出，效率最高。

整体布局上，单药靶向+二线单药靶向或PD1是传统；新的布局趋势包括：（1）一线组合+二线靶（2）一线单靶+二线双Free（3）一线组合+二线-线双重豁免，哪种方法对OS患者最有效尚待探索。

参考：

为之而为：一个案例