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甲磺酸奥希替尼最初以商品名 开发,是阿斯利康 () 开发的第三代口服、不可逆选择性 EGFR 突变抑制剂,用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌。类似的药物包括吉非替尼、厄洛替尼和拉帕替尼,均属于代表性靶向抗癌药物erbB家族。
本品化学名称为:N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(l-甲基-lH--3-yl )嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺甲磺酸盐。分子式为·,分子量为595.72。
CAS号:-65-0
1:
该合成路线以N-甲基吲哚和二氯嘧啶为原料,通过三氯化铝催化的-烷基化反应合成化合物1。对甲苯磺酸、化合物1和化合物2在2-戊醇中加热回流得到化合物3,然后在微波反应器中与仲胺缩合得到化合物4,再将硝基还原得到化合物5,再与3缩合-氯丙酰氯得到化合物6,最后脱盐酸盐生成甲磺酸盐。甲磺酸奥西替尼。
该专利还引入了摩尔量的N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺的取代,在DMA溶剂中加热至85℃反应5-6小时,而不是微波反应。替代。
该合成路线以吲哚和二氯嘧啶为起始原料,通过格氏反应的中间态合成化合物1,然后在氢钠存在下与碘甲烷反应得到化合物2。 对甲苯磺酸、化合物2和化合物3在2-戊醇中加热回流得到化合物4,然后在微波反应器中与仲胺缩合得到化合物5,再将硝基还原得到化合物6,再与丙烯酰氯缩合得到奥希替尼,最后形成甲磺酸盐 获得甲磺酸奥希替尼。
相比之下,该合成路线将吲哚的甲基化置于吲哚偶联反应之后;用丙烯酰氯代替3-氯丙酰氯缩短了合成步骤,提高了反应收率。
参考:
[1] S.巴特沃思,2016.
[2], MR, MJ Med。化学 2014, 57, 8249-8267.
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