2020年癌症新发病例数41万和死亡病例数39万

今天是第21个全国爱肝日。肝癌是中国第二大癌症杀手。2020年我国肝癌新发病例41万，死亡39万人，居世界首位。2月，音乐家赵英俊（43岁）和演员吴梦达（68岁）相继因肝癌去世，进一步引起了大家对肝癌的关注和热议。

根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）最新发布的《2020年全球癌症数据》，肝癌是全球第六大常见肿瘤，2020年新增病例91万；在死亡人数前十位的癌症中，肝癌以83万人的死亡人数位居第三。

▲2020年癌症新发病例数&前十位死亡人数

面对肝癌的“双高”发病率和病死率，国内外领先的药企都在积极投身于肝癌药物和疗法的研发。

目前肝癌治疗面临哪些挑战？国内外顶级药企重点关注哪些肝癌管线？哪些新药/新疗法给肝癌患者带来了新希望？

01

肝细胞癌占85%，一、二线药物有限

肝细胞癌 (HCC) 是最常见的原发性肝癌类型。据统计，其占比高达85%。肝内胆管癌（ICC）和混合细胞肝癌（HCC-ICC）分别仅占10%和5%。. 由于发病隐匿，早期无典型临床表现，肝癌已成为“受骗”的隐形杀手。主动暴露时，常为中晚期，手术切除为时已晚。

只有20%的早期肝癌患者可以接受手术治疗，而80%以上的晚期肝癌患者只能通过药物治疗来减轻肿瘤负担，延长生存期。

肝癌的发病机制非常复杂。VEGF/、EGFR、PI3K等多条信号通路参与了HCC分子的发生发展，尚未发现明确的主要驱动基因，使得肝癌药物的开发难度加大。

▲参与HCC发生发展的多条信号通路（来源：兴业证券）

现有肝癌治疗主要针对肝细胞癌（HCC），其一线治疗药物非常有限。FDA批准的仅有索拉非尼（拜耳）、乐伐替尼（日本卫材）和贝伐单抗。+ （罗氏制药）的联合治疗。

唯一获批用于 HCC 的二线药物是瑞戈非尼（拜耳）、纳武单抗（BMS）、派姆单抗（美沙酮）、卡博替尼（）、雷莫芦单抗（礼来）和纳武单抗+伊匹单抗联合疗法（BMS）。

▲FDA批准用于肝癌的HCC药物/疗法

自2007年拜耳的索拉非尼成为FDA批准的第一个肝癌药物后，拜耳的第二个肝癌药物瑞戈非尼在2017年率先获批用于肝癌的二线治疗。可见，肝癌药物上市之路艰难而漫长。

跨国制药公司拜耳凭借一线药物索拉非尼和二线药物瑞戈非尼在肝癌领域处于领先地位，并为其贡献了可观的收入。仅2019、2020两年，（（尼泊尔）创造了13.45亿欧元的收入，（）也贡献了8.86亿欧元的销售额，并实现了1<@ 2020 年5.6 % 的增长。

▲拜耳肝癌药物收入（2019-2020）

2017年以来，卫材、罗氏、BMS、默克、礼来等跨国药企和生物制药也以多靶点药物和单克隆抗体药物加速成为肝癌药物竞争的第一梯队。

其中，卫材（乐伐替尼）不仅打破了索拉非尼在不可切除肝细胞癌一线治疗长达十年的垄断，而且在三期试验中，总生存期（OS）达到13.6个月，高于的12.3个月，客观缓解率（ORR）24.1%也明显优于的9.2%。

肝细胞癌的第三个一线疗法于2020年获批，是罗氏制药贝伐单抗+阿替珠单抗（A+T）的联合疗法。这也是 FDA 批准的第一个用于 HCC 免疫疗法的一线治疗方法。基于III期试验，A+T的总生存期（OS）尚未达到，客观缓解率（ORR）为28%。

肝癌的治疗已经从靶向治疗发展到免疫治疗。未来如何在肝癌领域保持竞争优势？是否有更多顶级制药公司加入肝癌疗法的研发？他们如何布局产品线？

02

肝细胞癌双重免疫/靶向免疫联合治疗

罗氏、拜耳、默克、BMS、AZ等可期

肝癌新药研发困难的另一个主要原因是存在乙肝、丙肝等器质性肝病等基础肝病。肝炎和肝硬化是肝癌的主要危险因素。肝癌患者通常患有此类基础肝病，这对肝癌药物的安全性或不良反应的管理提出了更高的要求。

跨国药企在布局研发管线时，各有侧重于肝病领域。诺华、葛兰素史克等主要针对基础肝病。在罗氏制药、卫材、默克、BMS、拜耳和阿斯利康等肝病候选药物中，有用于治疗肝细胞癌 (HCC) 的药物/疗法。其中，双重免疫、靶向免疫的联合疗法十分抢眼。

罗氏的研发管线中有 8 个肝病候选药物。在 2 种肝细胞癌 (HCC) 药物中，1 种是 + 的免疫联合疗法：

此外，3月3日，罗氏与肿瘤公司宣布了一项临床合作，将评估的小分子PPAR⍺拮抗剂TPST-1120与罗氏制药的贝伐单抗/阿蒂珠单抗三联疗法联合进行。推进肝细胞癌（HCC）的一线治疗。

卫材研发管线中有6个肝病候选药物，其中肝细胞癌（HCC）药物4个，乐伐替尼+派姆单抗/纳武单抗3个靶向免疫联合疗法：

默克的研发管线有 2 个肝细胞癌 (HCC) 药物：

BMS 研发管线中有 4 个肝病候选药物。在2种肝细胞癌（HCC）药物中，有1种+免疫联合治疗：

拜耳的研发管线包括1个肝细胞癌（HCC）药物，这是瑞戈非尼+派姆单抗的靶向免疫联合疗法：

GSK 研发管线中有 2 个肝病候选药物：

诺华的研发管线中有 6 个肝病候选药物：

礼来公司的研发管线中有 2 个肝细胞癌 (HCC) 药物：

阿斯利康的研发管线有5个肝病候选药物，其中3个为肝细胞癌（HCC）药物，1个为+的免疫联合疗法，2个为+VEGF抑制剂的靶向免疫联合疗法：

其中，2020年1月，阿斯利康（）和（）一线免疫联合疗法获得FDA孤儿药认定，用于治疗肝细胞癌（HCC）。

它可以在各大制药公司的研发管线中找到，

肝细胞癌（HCC）双重免疫联合治疗：罗氏制药的贝伐珠单抗/阿提珠单抗、BMS的纳武珠单抗/易普利姆玛、AZ的/等，

肝细胞癌（HCC）的靶向免疫联合治疗：卫材和默克的乐伐替尼/派姆单抗、拜耳的瑞戈非尼/派姆单抗、AZ抑制剂/杜伐利尤单抗等，

未来肝细胞癌（HCC）的双重免疫/靶向免疫联合治疗具有广阔的前景。

03

中国肝癌仿制药+创新药齐头并进

恒瑞、信达、泽景药业、百济神州……

虽然跨国药企在肝癌药物研发领域优势明显，但中国是全球肝癌发病率最高的国家，占肝癌新发病例的近一半。本土药企也紧随其后，致力于仿制肝癌药物。以及创新药物的研发。

目前我国在研的肝癌仿制药企业主要有正大天晴、豪森药业、齐鲁药业、科伦药业等。据头豹研究院统计，一线药物索拉非尼有16家公司申请上市，13家公司正在进行临床试验；对于一线药物乐伐替尼，2家公司正在申请上市，5家公司正在进行临床试验。测试。

索拉非尼在中国的专利已经到期（2020年1月），乐伐替尼在中国的专利到期日为2021年10月，中国仿制药企业今年将迎来一线HCC治疗市场。良机。

▲中国在研肝癌仿制药企业（来源：头豹研究院）

另一方面，中国药企对肝癌创新药物的研发也在同步推进。靶向药物和免疫疗法势均力敌。其中，进入III期临床试验的一线HCC药物包括信达生物的+IBI-305联合疗法、百济神州的替雷利珠单抗；进入II期临床试验的包括基石药业。

▲中国在研创新肝癌药物企业（来源：豹头研究院）

已申报生产的两款药物分别是恒瑞医药的卡瑞珠单抗和泽晶生物的多纳非尼。2020年3月4日，恒瑞医药宣布其PD-1抑制剂卡瑞珠单抗获NMPA正式批准用于肝癌二线治疗。这是国内首个获批用于肝癌适应症的PD-1抑制剂。

2020年10月12日，CDE宣布拟将泽晶生物的多纳非尼纳入优先审评范围。泽晶生物于2020年1月1日宣布，多那非用于晚期肝细胞癌一线治疗的III期注册临床研究已达到预设的主要研究终点和统计要求。总生存期明显优于接受索拉非尼治疗的患者。

肝癌治疗是全球制药公司面临的普遍问题，但近年来，肝细胞癌一线和二线治疗的药物和疗法正在加速发展。