协和神经肿瘤周刊:贝伐单抗难治性复发GBM中可能存在治疗意义

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胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤，恶性程度高，5年生存率不到10%。虽然目前的治疗标准包括最大手术切除、放疗和替莫唑胺化疗，但大多数患者有肿瘤复发。同时，虽然挽救性治疗方案很多，但目前没有证据表明存在治疗方法可以显着延长复发性胶质母细胞瘤患者的生存期。作用于VEGF、抑制肿瘤血管生成的贝伐珠单抗虽然已被FDA批准用于治疗复发性胶质母细胞瘤，但对延长生存期无明显效果。

GBM具有恶性程度高、侵袭性强、弥漫浸润性生长、增殖快等特点，其快速生长的生理特征导致环境缺氧，缺氧进一步导致肿瘤中心坏死区形成。目前的研究表明，GBM 缺氧的体积和密度与较短的无进展生存期和较差的总生存期有关。(Evo or) 被认为是第二代缺氧激活的前药。与第一代药物相比，第二代缺氧激活的前药具有更好的扩散到缺氧区域的能力，并且可以在缺氧条件下释放杀伤肿瘤的烷化剂发挥细胞毒作用。所以，人们认为贝伐单抗可能对难治性和复发性 GBM 具有治疗意义。此前，I期临床试验已经证实了与贝伐单抗联合使用的安全性，并初步证明了其潜在疗效。

近日，贝伐珠单抗联用的一项II期临床试验结果于2021年1月发表，第一作者和通讯作者为梅斯癌症中心J.教授。该试验调查了联合贝伐单抗在治疗难治性复发 GBM 患者中贝伐单抗的生存获益和安全性。

在该临床试验中，主要终点是 4 个月无进展生存期（PFS-4）），次要终点包括总生存期（OS）和安全性。与历史对照相比，联合PFS 可显着提高患者的中位无进展生存期，总生存期也相对提高，但差异无统计学意义。

编译器按

胶质母细胞瘤恶性程度高，复发率高。因此，研究复发性胶质母细胞瘤的治疗意义重大，成为当前的研究热点。缺氧是90%实体瘤普遍存在的特征，与肿瘤的发生发展和预后不良有关。考虑到胶质母细胞瘤生长迅速的特点，该通路可作为治疗复发性胶质母细胞瘤的可能靶点。本次缺氧激活前药EVO()的II期临床研究是在I期临床试验成功后开展的，可显着提高患者4个月无进展生存率，达到主要终点，提高患者生存率在某种程度上。进展生存期和总生存期。

研究方法

这项研究是一项单臂、开放标签的 II 期临床试验。纳入条件为≥18岁成人、胶质母细胞瘤复发、接受贝伐珠单抗后影像学进展复发（RANO标准）、ECOG评分≤2分。入组患者需接受放疗、替莫唑胺化疗和贝伐珠单抗靶向治疗。14天内接受华法林或抗癫痫药物治疗的患者、颅内或瘤内出血患者、药物不良反应分期≥2的患者或有贝伐珠单抗治疗禁忌症的患者不能入组。入组患者每 2 周接受贝伐单抗 10 mg/kg 联合静脉注射，

在统计方面，本研究选择该研究作为历史对照。该研究包括 54 名复发性恶性胶质瘤患者。入组患者在使用含贝伐单抗的方案后进展，然后使用含贝伐单抗的替代方案。对待。本研究采用两阶段实验设计，考虑 p

研究成果

本组共入组35例患者，其中男24例，女11例，中位年龄47岁。两人在评价前撤回知情同意，被排除在结果分析之外。在 33 名可评估患者中，3 名达到部分缓解（PR，9%），14 名达到疾病稳定（SD，43%），16 名出现疾病进展（PD，48%）。PFS-4 为 31%，达到主要终点。mPFS 和 mOS 分别为 53 天（95% CI 42-113 天）和 129 天（95% CI 86-199 天）。与历史对照研究相比，贝伐单抗治疗的贝伐单抗难治性复发胶质母细胞瘤患者的中位无进展生存期明显提高，总生存期也相对提高，但未达到统计。学习差异（图1）.

图 1 PFS，OS 曲线。

左：无进展生存期 (PFS)；右：总生存期 (OS)

在亚组分析方面，研究人员主要分析了IDH突变状态、最后一次使用贝伐单抗的时间和ECOG评分对患者生存的影响。尽管入组的患者人数少且未达到统计学意义，但该组中 IDH 突变患者的中位无进展生存期（42.5 天 vs 83 天，95% CI 33-94 天 vs 95%CI 29-133 天）和中位总生存期（94 天 vs 152.5 天，95%CI 38-172 天 vs 95%CI 86-280 天）相对较短。然而，自上次使用贝伐单抗以来的时间和 ECOG 评分与患者的中位无进展生存期和总生存期无关。综上所述，在接受贝伐珠单抗联合治疗的患者中，IDH野生型患者可能有更好的预后（图<

图 2 IDH 突变和 IDH 野生型患者的 PFS 和 OS 曲线。

左：无进展生存期 (PFS)；右：总生存期 (OS)

此外，在安全性方面，治疗组总体耐受性良好，发生粘膜炎、粘膜炎继发疼痛、血小板减少、会阴部皮肤溃疡、乏力等3级不良事件11例。在各级不良事件的总结中，最常见的是粘膜炎。

概括

接受贝伐单抗治疗的贝伐单抗难治性和复发性胶质母细胞瘤患者的中位总生存期4.6 个月，略高于接受贝伐珠单抗治疗失败后接受二类治疗的患者报告的贝伐珠单抗约 3 个月的生存期养生之道。与之前的治疗方案相比，本联合方案可以略微提高患者的无进展生存期和无进展生存期，且不良反应发生率较高。同时，亚组分析表明，IDH 野生型患者可能更有可能从贝伐单抗联合治疗中获益。

这项临床试验有一定的局限性。首先，纳入的患者样本量和进行亚组分析的患者数量相对较少。其次，本研究未对组内患者的复发次数进行限制，因此患者的基线信息可能存在一定差异。同时，本试验仅纳入ECOG评分为0-1的复发性GBM患者，而历史对照研究则包括所有复发性恶性胶质瘤，其中仅有65%的患者患有胶质母细胞瘤。, 入组患者的中位KPS评分为70分（相当于ECOG评分2分），因此与对照研究前的差异可能会影响生存信息比较的准确性。

总而言之，本研究提示贝伐单抗联合贝伐单抗治疗贝伐单抗难治性复发GBM的疗效，但作为一项规模相对较小的单臂II期临床试验，这些研究结果还需进一步验证，并进一步针对患者进行亚组分析在分子病理学分类方面具有重要意义。

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北京协和医学院附属北京协和医院神经外科

本期审稿人

王宇副教授，北京协和医院神经外科副主任医师，医学博士，美国博士后

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（建议希望咨询治疗方案或参加临床试验咨询的患者选择上述门诊时间进行面对面咨询。）

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