贝伐珠单抗的代谢与消除、消除与内源性结合的特性

贝伐珠单抗药理作用适应症注意事项不良反应药理作用贝伐珠单抗是重组人源化血管内皮生长因子（VEGF）受体（）单克隆抗体，通过与VEGF结合而失去生物活性，减少肿瘤血管形成，从而抑制肿瘤生长，减少肿瘤血供、供氧等营养供给，达到抑制肿瘤生长的目的。MORE THAN VEGF抑制剂对肿瘤的多重作用。MORE THAN规格及用量（4ml）/瓶，每瓶含贝伐单抗，浓度25mg/ml，体积4ml。(16ml)/瓶，每瓶含贝伐单抗，浓度25mg/ml，灌装量16ml。转移性结肠癌：联合伊立替康化疗，5mg/kg，每两周给予一次，直到疾病进展。：贝伐单抗联合卡铂和紫杉醇，15mg/kg q3w，六个周期。注意输液时间：第一次静脉输液应持续90分钟。第一次输注耐受性良好。第二次输液可以缩短60分钟。如果 60 分钟耐受良好，可以将输液时间缩短至 30 分钟。药代动力学分布 男性患者的 Vc 值高于女性患者（+20%）。输液时间可缩短至30分钟。药代动力学分布 男性患者的 Vc 值高于女性患者（+20%）。输液时间可缩短至30分钟。药代动力学分布 男性患者的 Vc 值高于女性患者（+20%）。

代谢特性与未与 VEGF 结合的天然 IgG 的预期代谢特性相似。贝伐单抗的代谢和消除与内源性IgG相似，即主要通过包括内皮细胞在内的人体蛋白水解分解代谢，而不是通过肾脏和肝脏。IgG 和 FcRn（免疫球蛋白 Fc 受体）的组合保护其不被细胞代谢，并具有较长的终末半衰期。女性和男性患者的平均清除值分别相当于0.188和0.220 L/day。调整体重后，男性患者的贝伐珠单抗清除率高于女性（+17%）。根据二室模型，典型女性患者的估计消除半衰期为 18 天，一个典型的男性患者是20天。贝伐单抗的制备和储存不能与贝伐单抗输液和葡聚糖或葡萄糖溶液同时给药或混合给药。不能使用静脉推注或快速注射（ ）。用 0.9% 氯化钠溶液稀释至所需的给药体积。贝伐单抗溶液的终浓度应保持在1.4-16.5 mg/ml 之间。值得注意的是，贝伐单抗不含防腐剂，因此小瓶中任何剩余的药物都必须丢弃。避光，原包装于2℃-8℃保存。请勿冷冻保存。不要动摇。在2℃-30℃条件下，实验验证了贝伐单抗在0.的化学和物理稳定性可以保持48小时 9%氯化钠溶液。从微生物学的角度来看，该产品应在制备后立即使用。

如不能立即使用，一般情况下，在2°C-8°C的存放时间不应超过24小时。不良反应： 停止使用贝伐单抗： 胃肠道穿孔（胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿），涉及内脏瘘管形成、伤口裂开和伤口愈合并发干预严重出血（例如，需要干预）严重动脉血栓事件危及生命的（4 级）静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞 高血压危象或高血压脑病 可逆性后部白质脑病综合征 (RPLS) 肾病综合征 如果出现以下情况，需要停用贝伐珠单抗：·择期手术前至少4周·药物控制不佳的重度高血压·中度至重度蛋白尿需要进一步评估·严重输液反应不建议减少的剂量。* 不良反应，出血，高血压，胃肠道穿孔，血栓形成，伤口愈合障碍，蛋白尿 不良反应，一旦发生出血3.贝伐珠单抗应永久停药（发生率0.4 %-5%） 机制：抑制VEGF会导致内皮细胞功能障碍，从而降低外伤后内皮细胞的更新能力。治疗原则包括：①排除组织学鳞状细胞癌、肿瘤邻近或侵犯大血管、基线瘤腔形成等危险因素。②排除近期（3个月内）有咯血病史（≥1/2茶匙红血，约2.5 mL）的患者；③出血性体质或获得性凝血功能障碍患者慎用贝伐珠单抗；④治疗期间密切监测凝血指标和出血情况；⑤治疗后出现肺出血/咯血的患者可考虑停用贝伐珠单抗。

不良反应：出血、高血压，发生率为8%-67%，3级以上重度高血压发生率为5%-18%。机制不是特别清楚。VEGF 促进内皮细胞产生血管扩张剂一氧化氮，而前列环素使血管舒张。贝伐珠单抗相关高血压的管理原则包括：①未控制的高血压患者不应使用贝伐珠单抗，用药前应监测基线血压。对于有高血压病史者，开始治疗前应将血压控制在150 mmHg/100 mmHg以下。对于有高血压并发症（如脑血管意外、肾病等）的患者，可能需要更严格的控制；②用药期间密切监测血压。虽然贝伐珠单抗引起的高血压多发生在开始治疗的1年内，但对于治疗期间出现高血压或原有高血压加重的患者，停止治疗后应定期监测血压；③中度以上高血压患者（收缩压高于160 mmHg，舒张压高于100 mmHg），应暂停贝伐珠单抗并给予降压治疗，直至血压恢复至治疗前水平或低于150 mmHg/100 mmHg 可恢复贝伐珠单抗治疗；⑤如果患者治疗1个月后高血压仍未得到控制或出现高血压危象，应永久停用贝伐珠单抗。蛋白尿的发生率约为0.7%-38%，但多数为无症状蛋白尿，3级蛋白尿发生率为2g：暂停用药，下次给药前24小时检测尿蛋白，直至24小时尿蛋白3个月，贝伐珠单抗治疗永久有效终止；④尿蛋白4+或3+：暂停给药，检测尿蛋白24小时。

如果24小时尿蛋白为3个月，贝伐单抗永久终止；⑤肾病综合征：贝伐单抗永久终止；⑥停药后每3个月应检测24小时尿蛋白，直至65岁老年患者24小时尿蛋白应注意血栓栓塞事件的监测；②如果出现任何级别的ATE，停止应用贝伐珠单抗；③如有3级以上深静脉血栓形成，暂停贝伐珠单抗2周后，若2周后抗凝效果稳定，无3级以上出血事件，肿瘤未侵犯主血管，可进行贝伐珠单抗治疗重新启动；④如发生肺栓塞，应采取相应的对症治疗，停用贝伐单抗。伤口愈合综合征 贝伐单抗相关的伤口愈合综合征包括两种类型的手术伤口裂开和延迟手术伤口愈合。机制：伤口愈合是一个复杂的生物学过程，是由内皮细胞、血小板、凝血机制、新生血管形成等多种因素共同完成的。其中，VEGF是参与组织修复和伤口愈合的重要因素，抗VEGF治疗会阻止新血管的形成，导致伤口愈合综合征。为预防伤口愈合综合征，择期手术前后 1 个月内不推荐贝伐单抗。如果在使用贝伐单抗期间需要进行急诊手术，应详细评估手术可能的获益和风险，并密切监测患者术后伤口愈合情况。对于贝伐单抗治疗期间出现伤口愈合综合征的患者，应暂停用药直至伤口完全愈合。胃肠道穿孔/外胃肠道瘘形成。接受贝伐单抗治疗的患者胃肠道穿孔的风险增加。, 穿孔总发生率0.9%。大多数病例发生在贝伐单抗治疗的 50 天内，严重程度各不相同。轻者无症状，仅影像学检查发现；严重者可伴有腹腔脓肿和瘘管形成。胃肠道穿孔/外胃肠道瘘形成。接受贝伐单抗治疗的患者胃肠道穿孔的风险增加。, 穿孔总发生率0.9%。大多数病例发生在贝伐单抗治疗的 50 天内，严重程度各不相同。轻者无症状，仅影像学检查发现；严重者可伴有腹腔脓肿和瘘管形成。胃肠道穿孔/外胃肠道瘘形成。接受贝伐单抗治疗的患者胃肠道穿孔的风险增加。, 穿孔总发生率0.9%。大多数病例发生在贝伐单抗治疗的 50 天内，严重程度各不相同。轻者无症状，仅影像学检查发现；严重者可伴有腹腔脓肿和瘘管形成。轻者无症状，仅影像学检查发现；严重者可伴有腹腔脓肿和瘘管形成。轻者无症状，仅影像学检查发现；严重者可伴有腹腔脓肿和瘘管形成。

穿孔的发生率与肿瘤类型和剂量有关。结直肠癌和肾癌的风险最高，胰腺癌的风险最低。胃肠穿孔的机制被认为与其抑制微循环导致胃肠缺血有关；尤其是大肠癌患者或以器质性胃肠道疾病为基础的患者。单克隆抗体可能会抑制病变的愈合并加剧其发展。胃肠道穿孔的发生率虽低，但由于其死亡率高，在临床应用中应引起重视。①腹腔炎症、肿瘤坏死、憩室炎、化疗/放疗相关性结肠炎、既往胃肠道梗阻/穿孔、及老年患者（可能伴有憩室或腹动脉狭窄等复杂疾病）应慎用单克隆抗体；②加强整个治疗期间的监测。如果患者出现腹痛等症状，鉴别诊断时应考虑胃肠道穿孔的可能；③一旦发生胃肠道穿孔，立即给予相应治疗，永久停止贝伐单抗胃肠道穿孔/外胃肠道瘘形成贝伐珠单抗 严重胃肠道瘘管形成包括气管-食管瘘、支气管-胸膜瘘、胆道、阴道、膀胱等瘘。接受贝伐珠单抗治疗的患者出现胃部肠瘘形成的风险高于对照组，但总体上比较少见。各项临床研究中的发生率低于0.3%，且大部分发生在治疗的前6个月内。在涉及34个理由的两项II期研究中，发生了4个确诊和1个疑似气管食管瘘，导致FDA终止进入和更改说明。

这些患者的共同点是，他们同时接受了化疗和放疗，而且大多数都有食管炎病史。推测这些气管食管瘘的发生机制可能与抑制VEGF导致食管基础疾病的难治或加重，以及化疗药物的放射增敏作用有关。因此，在贝伐单抗治疗前，应注意病史，以及食管镜、胃镜、阴道镜、膀胱镜等检查的病史，并注意治疗期间的监测。内脏瘘患者应停用贝伐珠单抗。2004年2月26日获得FDA批准，是美国批准上市的第一种抑制肿瘤血管生成的药物。体内外检测系统证实，IgG1抗体可与人血管内皮生长因子（VEGF）结合并阻断其生物活性。含有人抗体的结构区和可结合VEGF的鼠单克隆抗体的互补决定区。 由中国仓鼠卵巢细胞表达系统生产，分子量约为 149,000 道尔顿。* 使活血管更接近正常血管，降低血管通透性，增加血流量，增加药物输送，增加组织氧分压，增加放射敏感性。* 1.女性和男性患者的典型中央室容积（Vc）值为2.73L和3.28L，属于 IgG 和其他单克隆抗体的范围。当贝伐单抗与抗肿瘤药物联合使用时，女性和男性患者的典型外周心室容积（Vp）值分别为1.69L和2.35L。

调整好体重后，2.家兔单次静脉注射125I-贝伐珠单抗后，评价贝伐珠单抗的代谢，结果显示有肾损害：未进行贝伐珠单抗的药代动力学研究由于肾脏不是贝伐单抗代谢或排泄的主要器官，因此对肾功能不全的患者进行了研究。肝损伤：没有对肝损伤患者进行贝伐单抗的药代动力学研究，因为肝脏不是贝伐单抗代谢或排泄的主要器官。* 当用葡萄糖溶液 (5%) 稀释时，观察到贝伐单抗的浓度依赖性降解。-2. 1ml~ *可能发生肺咯血* 贝伐珠单抗联合化疗各级别肺出血咯血发生率7.9%，3级及以上发生率仅0.6%。在贝伐单抗联合卡铂和紫杉醇（TC）方案治疗非小细胞肺癌的研究中[7]，3级以上咯血发生率0.5%。*剂量依赖性* 在一项结直肠癌患者的研究中，贝伐单抗联合化疗期间接受手术的患者伤口愈合综合征的发生率为15%，显着高于对照组（4%）。* 在贝伐单抗联合卡铂和紫杉醇（TC）方案治疗非小细胞肺癌的研究中[7]，3级以上咯血发生率0.5%。*剂量依赖性* 在一项结直肠癌患者的研究中，贝伐单抗联合化疗期间接受手术的患者伤口愈合综合征的发生率为15%，显着高于对照组（4%）。* 在贝伐单抗联合卡铂和紫杉醇（TC）方案治疗非小细胞肺癌的研究中[7]，3级以上咯血发生率0.5%。*剂量依赖性* 在一项结直肠癌患者的研究中，贝伐单抗联合化疗期间接受手术的患者伤口愈合综合征的发生率为15%，显着高于对照组（4%）。*