结直肠癌肝转移灶手术切除仍是肝多发转移患者唯一机会

■病史介绍

患者为一名 68 岁男性，一般情况良好。他患有高血压5年多。患者因大便带血数月才去看医生。检查显示癌胚抗原（CEA）36.27μg/L。结肠镜检查显示直肠和乙状结肠交界处有一团狭窄的肿块。病理显示中度慢性炎症，间质内有散在的非典型细胞。CT 显示肝脏多发肿块（左叶病变与胃壁相邻，右叶病变与肝门血管相邻，图 A）。CT引导下经皮肝穿刺显示腺癌和KRAS突变型。该患者被认为患有直肠癌 IV 期（肝转移），KRAS 突变。

本案例来自南京医科大学第一附属医院刘益谦医生，从血管靶向治疗的优秀案例中甄选而来。

这个病人需要手术吗？

肝脏是结直肠癌最有可能转移的部位。在诊断时，大约 15% 至 25% 的患者同时伴有肝转移，但 80% 至 90% 的病变最初无法通过手术切除。目前，根治性手术切除仍是肝转移患者治愈的唯一机会。此外，研究表明，转化治疗可将约13%的初始不可切除的结直肠癌肝转移转化为可切除，术后3年、5年和10年的总生存率（OS）分别为52%和33%。% 和 23%。可见，对于大肠癌肝转移不可切除的患者，

该患者为直肠癌，同时肝转移，多处肝转移，左右叶均受累，右叶病变邻近肺门血管。考虑到手术切除肝转移是影响OS的重要因素，多学科专家组（MDT）经过讨论，专家认为，虽然目前肝转移无法切除，但仍有可能通过术前转化治疗争取R0切除，以缩小肿瘤体积。病灶，以获得最大的生存获益。值得注意的是，患者的原发肿瘤位于直肠，肠腔狭窄，中转治疗时应密切监测。如有肠梗阻、出血等肿瘤急症，

采用什么样的术前中转治疗方案？

对于结直肠癌潜在可切除的肝转移，术前转化治疗的目标是将肿瘤最小化并将肝转移转化为可切除的肿瘤。以往研究表明肝转移灶的切除率与术前中转治疗的有效率呈正相关，为靶向药物联合化疗的术前中转治疗提供了依据。

2011年的一项研究显示，接受贝伐珠单抗联合治疗的46例初始不可切除的结直肠癌肝转移患者的ORR为78%，R0切除率为20%。在GONO研究中，贝伐单抗联合三药方案()使单纯肝转移患者的ORR和R0切除率分别提高到80%和40%。2011 年的一项研究表明，贝伐单抗联合化疗在肝转移和结直肠癌患者中的 ORR 为 86%。此外，一项大型观察性-BEAT研究显示，704例肝转移患者接受基于贝伐珠单抗的方案治疗后，肝转移切除率为15.2%，其中85例（12.1%) 的 R0 切除患者的 2 年 OS 率为 95%。

在上述临床研究中，贝伐珠单抗联合化疗使mCRC患者的ORR提高到78%，R0切除患者的2年OS率达到95%。结合患者的KRAS突变型，选择贝伐珠单抗联合5-氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂()作为术前中转治疗方案。

贝伐单抗术前转化治疗的安全性和持续时间是多少？

长期以来，临床医生一直关注贝伐单抗特殊的围手术期并发症，限制了其临床应用。近年来，GONO、-BEAT等临床研究和临床实践表明，贝伐珠单抗术前转换治疗相关不良事件发生率低，不影响肝再生，还可减少化疗相关肝损伤，保护患者不受化疗引起的肝毒性的影响。临床上，只要严格遵照说明，即术前至少停药6周，术后至少4周后使用，可有效避免或减少特殊手术相关并发症的发生。如出血、血栓形成和伤口愈合障碍。

在治疗过程方面， 等人 2010 年的一项研究。显示与术前贝伐珠单抗联合方案1～8周期组相比，疗程≥9周期组的ORR无明显增加（P=0.74），肝鼻窦损伤（P=0.017） 和肝功能不全（P=0.035））显着增加。因此，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐新辅助治疗治疗时间为2～3个月为宜，应密切监测治疗过程，一旦评估转为可切除，应尽快进行手术。

如何选择术后治疗策略？

在肝转移的局部治疗中，手术切除是推荐的方法，但对于一些技术难度较大的肝转移，消融治疗是更好的选择。需要注意的是，2006年的一项研究表明，RFA治疗结直肠肝转移的疗效不如手术切除，局部复发率（37% vs. 5%，P＜0.001）较高，OS率（27% vs. 71%，P<0.001）显着降低，提示手术切除仍是可切除病灶的首选。

患者在转化治疗后接受原发肿瘤和肝转移同时治疗，肝转移采用手术+RFA治疗。这些方法构成了大肠癌和肝转移的综合治疗，也体现了MDT合作的整体理念。

鉴于患者已发生远处转移，虽然所有病灶均已治疗，但术后应考虑进一步治疗。术前贝伐单抗联合方案有效，术后继续该方案6个周期。CEA水平在2.5~3.27μg/L之间波动。化疗期间患者恶心、呕吐、周围神经毒性较轻（1级），无明显骨髓抑制；治疗期间有短暂的血压升高，最高可达150/次，不经特殊处理即降至正常。治疗后随访CT显示肿瘤未复发（图C）。

■咨询流程

患者接受贝伐珠单抗联合治疗4个周期后，CT显示肝转移灶和原发肿瘤缩小（图B），疗效评价为部分缓解（PR）。在治疗过程中，CEA 水平逐渐下降至 5 μg/L 以下。之后停用贝伐单抗，单独化疗2个周期。正电子发射断层扫描 (PET)/CT 评估显示直肠和乙状结肠交界处癌症，局部淋巴结转移，肝左外叶转移灶坏死，累及胃壁附近。

积极准备后，行直肠癌根治+部分肝切除+转移灶射频消融术（RFA）。术中无出血、肠穿孔、血栓形成。术后恢复良好，创面无延迟愈合。术后病理示直肠腺癌，Ⅱ级，部分粘液腺癌，溃疡型，肿块大小6cm×3cm×0.8cm，浸润全层至浆液外脂肪结缔组织；区域淋巴结转移 9/9 ; 肝左外叶和右前叶可见癌转移和大块坏死。KRAS 检查显示为突变型。

■重要启示

本例直肠癌肝转移的重要启示是首先评估患者的身体状况、原发灶和肝转移的具体情况，确定治疗目标，采取积极的根治性或姑息性治疗方案。患者的肝转移瘤有可能被根除。临床研究表明，贝伐单抗联合化疗可为患者带来更高的ORR。因此，给予该患者中转治疗方案联合贝伐珠单抗是合理正确的，最终获得肝转移局部手术切除和RFA治疗，为患者带来临床获益。

临床研究证实，贝伐珠单抗术前转换治疗相关不良事件的发生率相对较低。在临床实践中，只要选对病例，严格按照说明操作，就可以避免或减少与手术相关的特殊并发症。患者术前停用贝伐珠单抗约6周，术后4周接受贝伐珠单抗联合化疗。术中无出血、血栓形成，术后切口无延迟愈合。这充分证实了贝伐单抗在术前转化治疗中具有良好的安全性。