奥希替尼加量至成功治疗肺癌脑膜转移（附病例分享）

我希望学院创始人秦博士极力推荐：“金”“玉”“高”字——金高娃教授案例分享：奥希替尼增药成功治疗肺癌脑膜转移。

秦海峰教授

解放军总医院第五医学中心肺肿瘤科副主任医师、副教授

北京市肿瘤防治学会呼吸道肿瘤药物不良反应管理专业委员会主席

中国研究型医院协会肿瘤学专业委员会常务委员

中国人民解放军中医药学会心身专业委员会常务委员

中国癌症风险评估与系统干预专业委员会常务委员

北京市自然科学基金评审专家

北京市医学会专家

中华肺癌杂志编委

学院创始人

案例资料

患者，女，46岁，2019年9月入院，主诉“左侧肺癌综合治疗1年余，头痛5日”。2017年4月出现咳嗽症状。在协和医院做CT显示：舌下左上叶软组织阴影，可能是恶性病变；双肺弥漫性不同大小的多个结节，考虑多发转移；双肺门纵隔多发肿大淋巴结，转移灶可大；胸骨和T8椎体有片状高密度影。骨 ECT：T8 和左侧 7、8、第 10 后肋有集中的放射性，考虑骨转移的可能性。2017-5-02 在本院进行CT引导下经皮穿刺肺穿刺活检。病理：低分化肺腺癌。组织基因检测结果：EGFR外显子19缺失突变，ALK(-)。2017年8月至2018年5月，给予伊克替尼片tid一线口服给药。肺部病变进展后，于2018年5月至2019年8月给予贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂二线化疗6个周期，贝伐珠单抗+培美曲塞维持治疗12个周期。 2019年9月，患者出现严重头痛、恶心、呕吐，以及无明显原因的四肢麻木。头颅MRI显示：小脑蚓部、右额颞顶、左脑沟顶部有异常信号影，考虑脑膜转移的可能。脑脊液细胞学检查：可见肿瘤细胞。脑脊液和血液EGFR基因检测（ARMS）：外显子19突变，未检测到突变。肺和骨转移是稳定的。患者现在昏昏欲睡，饮食和睡眠不佳，大便正常，体重减轻。既往史：否认高血压和糖尿病史，否认肺结核、疟疾和心脏病史，否认精神疾病，否认食物和药物过敏。体格检查：T 36.4℃，P 100次/min，R 18次/min，BP：124/80 mmHg，ECOG 3分。心肺检查未见明显异常，腹部平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未见明显异常，下肢无肿大。四肢的触觉略有下降，并检查神经系统的其余部分 (-)。诊断：左肺低分化腺癌（IV期）有多发脑膜转移、多发骨转移和肺转移。辅助检查：头颅MRI：小脑蚓部、右额颞顶、左顶脑沟异常信号影，考虑脑膜转移的可能。（见图片1）

康复

2019 年 9 月 23 日，开始口服奥希替尼 80 mg qd。1周后，症状没有改善。改为qd口服3天后，患者头痛、恶心、呕吐等症状明显缓解，无明显副作用。1个月后复查脑部MRI（见图2）：与前次相比，小脑蚓部、右额颞顶、左上沟脑膜转移强化明显减少。目前，患者仍在口服 也没有表现出治疗相关的毒性，PFS 达到 7 个月，总 PFS 达到 30 个月。

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讨论

众所周知，肺癌中枢神经系统转移的发生率很高，EGFR突变的患者比其他类型的肺癌更容易发生脑和脑膜转移。LM治疗缺乏标准方案，预后不理想[1]。随着基因检测技术和靶向药物的应用，部分患者获得了治疗机会，其疗效取决于药物进入中枢神经系统的血药浓度和肿瘤对药物的敏感性[2]。一代/二代代表EGFR-TKI的标准剂量，对LM患者有效，但对中枢神经系统的穿透力并不理想。奥希替尼是第三代不可逆EGFR-TKI，

该患者在一线、二线和维持治疗后发展为 LM。口服80mg奥希替尼后，症状无改善。最后，它被成功地控制了两倍的剂量。其原理可能是TKI的增加增加了通过血脑屏障的药物浓度。，从而增强颅内杀伤肿瘤的能力。近日，唯一一项非小细胞肺癌脑膜转移的前瞻性研究公布了其奥希替尼的部分试验结果，该研究还通过增加奥希替尼的用量，实现了EGFR敏感突变型LM在后线治疗中的疗效。在状态未选择组中显示，奥希替尼/天可以通过传统的血脑屏障，平均CSF浓度小于7.5nM，

然而，增加剂量的奥希替尼有多安全？这也是需要我们临床医生考虑的问题。事实上，大剂量奥希替尼的临床安全性可以从后续治疗的剂量爬坡研究中看出。从20mg-的不同剂量队列来看，大剂量TKI的耐受性尚可，副作用的发生率和严重程度没有明显增加[4]。因此，无论患者是否有突变，奥希替尼在脑和脑膜转移领域已经相当惊人，这是许多治疗方法无法做到的。该病例为难治性LM的临床治疗提供了参考模型。

参考：

1. S, J, H. of: a [J]., 2012, 13(4): 491-504.

2. De Wit M、-V、A 等。： [J]．J Clin, 2007, 25(18s): 2047.

3. CH Yang、Kim SW、Kim DW 等。在与非细胞肺和：[J]。的, 2020,38 (6),:538-547.

4. C、Chi AS、A 等。EGFR-Lung的剂量[J]．J, 2017, 12(11):e188-e190.