奥希尼耐药的一个重生重生重生

奥希替尼 (,) 与 C797 氨基酸共价键合，选择性靶向 EGFR 敏感突变和耐药突变。它是用于患者治疗的第三代 EGFR-TKI 药物。在AURA和研究中，对于突然变化的患者，奥希替尼治疗取得了很好的效果。研究表明，奥希替尼组阳性患者的阳性PFS（10.1m VS 4.4 m）和客观缓解率（71%VS 31%）均显着高于铂类+ 培训 治疗组。

然而，耐药性是不可避免的。已发现奥希替尼的耐药机制如下：1、 EGFR本身突变，如，突变；2、 下游信号通路激活，如BRAF和突变；3、 旁路信号激活，如和 MET 放大。今年上海肺科医院公布了国内首例奥希替尼耐药患者，并发现了新的EGFR耐药位点：。

患者是一名 56 岁女性，患有 IV 期肺腺癌，有多处远处脑转移和骨转移。以下是患者的整个病史： 首先，患者接受了多线化疗和吉非替尼治疗后，疾病进展后进行基因检测，发现突变。然后他接受了 治疗，6. 5 个月后，病情恶化，随后进行了放疗。

为了找出患者对奥希替尼耐药的潜在原因，研究人员选择了三个时间点（pre-、PD、PD）采集血液以获得血浆样本。NGS测序后，他们发现：前样本检出4.28%，有趣的是，0.61%也检出；1.在PD样品中检出85%，与排列结果相同；在PD样本中没有检测到突变，但是突变含量从0.61%增加到1.91%：

注意：作为对照，在全血样本中未检测到这三种类型的突变。

从以上数据可以看出，这是对奥希替尼耐药性的重生突变（de novo）。而从三个时间点的血浆变化来看，是一个独立于和的突变位点。

为了证实突变对奥希替尼耐药的影响，研究人员进行了体外实验，探讨了奥希替尼对携带不同突变的Ba/F3细胞系的GI50。研究结果显示：约或/突然奥希替尼的GI50为30-40nM，而突然变化的GI50为1.5-2μm，增加了50倍。

另外，从上表中可以看出，突变对吉非替尼有一定的耐受作用。这是研究人员得出的结论，但为什么在PD的血浆样本中没有检测到呢？研究人员怀疑，由于突变位点与/相对轻微有关，当出现吉非替尼耐药时，主要原因是突然成为显性，并在被奥希替尼抑制时/后大量出现。

同时，该研究还揭示了奥希替尼对突变的耐药机制：是由于突变导致奥希替尼与C797共价结合的空间位阻。D796残基的亲水侧链突变，刺入奥希替尼的脂肪中心结构，或将奥希替尼挤出当前结合位置，或扭曲结合环影响铰链结合，从而影响奥司替尼的紧密结合 和激酶区域导致耐药性。