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奥希替尼 (,) 与 C797 氨基酸共价键合,选择性靶向 EGFR 敏感突变和耐药突变。它是用于患者治疗的第三代 EGFR-TKI 药物。在AURA和研究中,对于突然变化的患者,奥希替尼治疗取得了很好的效果。研究表明,奥希替尼组阳性患者的阳性PFS(10.1m VS 4.4 m)和客观缓解率(71%VS 31%)均显着高于铂类+ 培训 治疗组。
然而,耐药性是不可避免的。已发现奥希替尼的耐药机制如下:1、 EGFR本身突变,如,突变;2、 下游信号通路激活,如BRAF和突变;3、 旁路信号激活,如和 MET 放大。今年上海肺科医院公布了国内首例奥希替尼耐药患者,并发现了新的EGFR耐药位点:。
患者是一名 56 岁女性,患有 IV 期肺腺癌,有多处远处脑转移和骨转移。以下是患者的整个病史: 首先,患者接受了多线化疗和吉非替尼治疗后,疾病进展后进行基因检测,发现突变。然后他接受了 治疗,6. 5 个月后,病情恶化,随后进行了放疗。
为了找出患者对奥希替尼耐药的潜在原因,研究人员选择了三个时间点(pre-、PD、PD)采集血液以获得血浆样本。NGS测序后,他们发现:前样本检出4.28%,有趣的是,0.61%也检出;1.在PD样品中检出85%,与排列结果相同;在PD样本中没有检测到突变,但是突变含量从0.61%增加到1.91%:
注意:作为对照,在全血样本中未检测到这三种类型的突变。
从以上数据可以看出,这是对奥希替尼耐药性的重生突变(de novo)。而从三个时间点的血浆变化来看,是一个独立于和的突变位点。
为了证实突变对奥希替尼耐药的影响,研究人员进行了体外实验,探讨了奥希替尼对携带不同突变的Ba/F3细胞系的GI50。研究结果显示:约或/突然奥希替尼的GI50为30-40nM,而突然变化的GI50为1.5-2μm,增加了50倍。
另外,从上表中可以看出,突变对吉非替尼有一定的耐受作用。这是研究人员得出的结论,但为什么在PD的血浆样本中没有检测到呢?研究人员怀疑,由于突变位点与/相对轻微有关,当出现吉非替尼耐药时,主要原因是突然成为显性,并在被奥希替尼抑制时/后大量出现。
同时,该研究还揭示了奥希替尼对突变的耐药机制:是由于突变导致奥希替尼与C797共价结合的空间位阻。D796残基的亲水侧链突变,刺入奥希替尼的脂肪中心结构,或将奥希替尼挤出当前结合位置,或扭曲结合环影响铰链结合,从而影响奥司替尼的紧密结合 和激酶区域导致耐药性。
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