携带EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者一线治疗标准

EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗标准是EGFR-TKI，包括第一代、第二代和第三代EGFR TKI。此前多项临床研究表明，第一代EGFR-TKI对EGFR和EGFR的ORR约为70%-80%，中位PFS约为10个月。EGFR-TKI耐药的分子机制 在所有耐药患者中，50-60%的患者存在继发耐药位点突变：突变，20%的患者对旁路激活耐药。其他突变包括c-MET扩增、K-ras基因突变、BRAF基因突变、EML4-ALK融合基因突变此外，表型转化表型改变也是第一代靶向药物耐药的罕见案例，这将导致小细胞肺癌。耐药后采取的基本策略是：对于突变阳性的患者，可以使用第三代靶向药物奥希替尼；对于旁路激活的患者，如果基因检测显示MET扩增或突变，可以结合克唑替尼治疗；需要结合小细胞肺癌的化疗方案进行相应的治疗。首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科许立艳 需要结合小细胞肺癌的化疗方案进行相应的治疗。首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科许立艳 需要结合小细胞肺癌的化疗方案进行相应的治疗。首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科许立艳

超过 50% 的癌症患者在治疗过程中会对肿瘤细胞产生耐药性。MDR是指肿瘤细胞对某种化疗药物产生耐药性后，对其他不同结构和功能的化疗药物产生交叉耐药性，从而显着降低化疗疗效。MDR的形成机制很多，包括ABC转运家族的过度表达、细胞内酶的异常变化、凋亡相关基因和因子的异常表达等。随着对MDR研究的深入，基于MDR形成的不同机制寻找逆转肿瘤MDR以提高化疗疗效的方法成为当前肿瘤学界的研究热点和难点。日本学者曾考虑EGFR突变肿瘤与EGFR-TKI耐药将突变肿瘤皮下注射到裸鼠体内，结果显示EGFR-TKI耐药突变肿瘤对贝伐单抗联合靶向治疗更敏感，疗效更好. 该研究是厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗有或无突变的EGFR突变晚期患者的II期临床研究。还发现抗血管生成治疗联合原有靶向药物可以恢复靶向药物的敏感性，逆转EGFR-TKI的耐药性。结果显示EGFR-TKI耐药的突变肿瘤对贝伐单抗联合靶向治疗更敏感，疗效更好。该研究是厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗有或无突变的EGFR突变晚期患者的II期临床研究。还发现抗血管生成治疗联合原有靶向药物可以恢复靶向药物的敏感性，逆转EGFR-TKI的耐药性。结果显示EGFR-TKI耐药的突变肿瘤对贝伐单抗联合靶向治疗更敏感，疗效更好。该研究是厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗有或无突变的EGFR突变晚期患者的II期临床研究。还发现抗血管生成治疗联合原有靶向药物可以恢复靶向药物的敏感性，逆转EGFR-TKI的耐药性。

VEGF是目前研究中发现的重要血管生成因子之一。VEGF和结合后活化的酪氨酸激酶活性启动信号转导，引起血管内皮细胞增殖和新血管形成。-2 是内皮细胞中 VEGF 作用的主要介质。研究结果认为，与EGFR的两条通路存在交叉反应，存在协同效应。因此推测EGFR-TKI联合VEGF/抑制剂可以抑制肿瘤细胞和肿瘤新血管的形成。该研究比较了厄洛替尼+贝伐珠单抗（EB）和单独厄洛替尼（E）在EGFR突变阳性晚期患者一线治疗中的疗效。结果显示，对于EGFR突变阳性患者，厄洛替尼 + 贝伐珠单抗的 PFS 显着长于厄洛替尼单药（从 9.7 个月延长至 16.0 个月）。日本和1001的研究也证明EGFR-TKI与联用后患者的PFS显着延长。为了克服分子靶向单药治疗的耐药性，同时抑制多个分子靶点可能是晚期治疗的趋势。基于临床前研究，日本冈山肺癌研究协作组报告了一项II期单臂11中心临床研究（1001研究）：吉非替尼联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肺癌的疗效和安全性研究EGFR基因突变。一组 42 名晚期患者接受了吉非替尼 (qd po) 联合贝伐单抗 (15mg/kg q3w iv) 作为一线治疗。结论：吉非替尼联合贝伐珠单抗是EGFR突变，尤其是外显子19突变晚期患者的一线治疗，疗效确切，耐受性好。主要检测结果分析：1年PFS率；次要终点：中位 PFS、OS、ORR 和毒性。1 年 PFS 率中位数为 56.7%。中位 PFS 时间为 14.4 个月，ORR 为 73.8%。亚组分析表明，外显子突变患者的中位PFS显着长于突变患者（18.0个月vs.9.4个月，p=0.006），没有达到OS中位数。

阿帕替尼是我国第一个完全自主研发的1.1类抗肿瘤药物。在体内主要抑制血管内皮生长因子2(-2,)，抑制VEGF/通路，在体内发挥抗肿瘤作用。在临床前研究和II期临床试验中均显示出良好的抗肺癌活性，患者受益良多。在与EGFR-TKI联合应用的探索中，北京大学第三人民医院梁力教授通过体内外实验证实了阿帕替尼与吉非替尼联合应用的疗效。与吉非替尼相比，阿帕替尼与吉非替尼联合应用显着降低了肿瘤细胞增殖评价指标Ki67和PNCA的表达；EGFR,,,,,,,, p-mTOR, t-mTOR、p-AKT、t-AKT的表达，p-Erk 和 t-Erk 显着降低。此外，CD31表达的增加表明抗血管生成作用增强。同时，梁力教授的研究招募了14名EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）治疗进展的患者，加上

阿帕替尼qd给药治疗，mPFS延长4.6个月的患者，ORR 28.6%，DCR为100%，证明阿帕替尼联合EGFR TKI可使EGFR TKI进展晚期肺腺癌患者受益; 医学院肿瘤医院史元凯教授和徐建平教授的回顾性研究证实，阿帕替尼联合埃克替尼可有效治疗晚期埃克替尼耐药。该研究共纳入了 27 名埃克替尼耐药的晚期患者，他们在疾病进展时接受了埃克替尼联合阿帕替尼（500 mg，qd）治疗。结果表明，PFS为5.33个月，ORR为11.1%，DCR为81.5%。青岛大学附属医院张晓春教授对8例EGFR突变患者进行的临床研究结果显示，患者接受EGFR TKI治疗后病情出现进展。无论患者是否有突变，接受阿帕替尼连续治疗（-/天）两个月，PR和SD患者比例分别为25%和75%；在没有PD的情况下，上述抗血管生成药物联合靶向药物会提高整体疗效。PR和SD患者的比例分别为25%和75%；在没有PD的情况下，上述抗血管生成药物结合靶向药物会提高整体疗效。PR和SD患者的比例分别为25%和75%；在没有PD的情况下，上述抗血管生成药物联合靶向药物会提高整体疗效。

选定人群：接受 EGFR-TKI 治疗的缓慢进展的晚期肺腺癌（吉非替尼、口服、每日一次/厄洛替尼、口服、每日服用/埃克替尼盐酸盐、tid、奥希替尼 80 毫克每日一次）

用药方法：使用EGFR TKI进展缓慢的患者应继续使用EGFR TKI联合甲磺酸阿帕替尼，po，qd，每两个月复查一次，直至病情进展。

入学条件

1.患者自愿参加本研究，签署知情同意书，依从性良好；

2.肺腺癌经组织学或细胞学明确诊断为IIIB-IV期；

3.EGFR TKI治疗进展

4.18-75岁（包括18岁和75岁），不限性别；

5.ECOG PS评分：0-1分；

6.预计生存期超过3个月；

7.根据实体瘤疗效评价标准.1标准，至少有一个可测量的病灶。如果以前接受过局部治疗（放疗、射频、介入等）的病灶是唯一的病灶，必须有清晰的影像学进展；

排除标准

1. 患有高血压，服用降压药后不能达到正常范围（收缩压）

2.脑梗塞急性期，或恢复期

3. 影响口服药物吸收的因素有很多（如无法吞咽、恶心呕吐、慢性腹泻和肠梗阻等）；

4.有消化道出血风险的患者不得入组，包括以下情况：（1）有活动性消化性溃疡病灶，大便潜血（＋＋）；（2）2月 有黑便和呕血史者，单纯大便潜血（+）不作为排除标准。

5.凝血功能异常（INR>1.5×ULN，APTT>1.5×ULN），有出血倾向；

6.尿蛋白≥++或确认24小时尿蛋白定量>1.0 g；

7.孕妇或哺乳期妇女；

8.严重肝肾功能不全（4级）的患者应排除在外；

9. 对甲磺酸阿帕替尼任何成分过敏者除外；

10. 有精神药物滥用史且不能戒断或有精神障碍者；

11. 根据研究者判断，存在严重危及患者安全或影响研究完成的伴随疾病。

12.在治疗开始前4周内接受过手术，或遭受过重大创伤或骨折的患者。或者治疗前有未愈合的伤口。

13.严重心脏病患者，如III级或以上（NYHA标准）充血性心力衰竭，或III级或以上（CCS标准）心绞痛，或开始前6个月内有心肌梗塞病史治疗，或需要药物治疗的心律失常。

14. 脑转移或脑膜转移患者。