中国人群中探索西妥昔单抗联合呋喹替尼的疗效和安全性

晚期结直肠癌的三线治疗一直是结直肠癌领域临床关注和研究的热点。近年来，多项研究成果给这些患者带来了新的治疗希望。今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上报告的研究探讨了西妥昔单抗联合呋喹替尼在中国人群中的疗效和安全性。【肿瘤资讯】特邀广东省中医院张海波教授、李勇教授对本研究进行了详细解读。

张海波主任医师、二级教授、博士生导师

广东省中医院肿瘤科主任

肿瘤辨证分治及精准治疗组PI

MD·安德森癌症中心（）、纪念斯隆凯特琳癌症中心（）客座教授

广东省优秀青年医学人才；广东省“千百十”工程人才培养目标

世界肿瘤联合会精准治疗专业委员会副主席

中国临床肿瘤学会（CSCO）第一届青年委员会

广东省中医药学会肿瘤精准综合治疗专业委员会主任委员

广东省胸科学会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员

广东省临床试验协会理事

李勇副主任医师

广东省中医院肿瘤科

世界中医药学会联合会肿瘤姑息治疗研究专业委员会常务委员

广东省中医药学会肿瘤精准与整合专业委员会委员、秘书长

中国老年学会老年肿瘤学专业委员会委员

广东省抗癌协会大肠癌专业青年委员会委员

研究介绍

随着化疗联合西妥昔单抗、贝伐珠单抗等靶向治疗的应用及其疗效预测因子的阐明，转移性结直肠癌(mCRC)患者的中位总生存期(OS)已超过30个月[1]，但预后较差。的患者在二线治疗后的进展仍然很差。目前 mCRC 的标准三线治疗包括瑞戈非尼、呋喹替尼和 TAS-102。对于RAS野生型患者，也可使用西妥昔单抗±伊立替康[2]。整体疗效有限，因此探索如何提高mCRC三线治疗的有效率是一个非常紧迫的临床问题。

我们中心开展了一项 Ib/IIa 期研究，以评估西妥昔单抗联合呋喹替尼治疗 mCRC 的安全性和有效性。Ib 阶段的初步结果已在今年的 ESMO 会议上报告[3]。这是一项单中心、非随机、前瞻性、剂量递增（3+3 设计）的探索性研究。包括过去至少接受过两次治疗的 RAS/BRAF 野生型 mCRC 患者。西妥昔单抗的剂量为/m2，每2周一次；呋喹替尼的起始剂量为 4 mg，每天一次（qd），28 天为一个周期（给药 3 周/停药 1 周）；如果可以耐受，呋喹替尼的剂量增加至 5 mg；如果不能耐受，呋喹替尼的剂量减至 3 mg。根据 NCI-v4.0 对不良事件 (AE) 进行分类。在第一个循环中评估了药物限制性毒性 (DLT)。每8周使用v1.1评估肿瘤缓解和安全性，并确认II期研究剂量（RP2D）（图1）.

图1.研究设计

和干性皮肤 (1/7))。疗效评价显示，病情稳定（SD）4例，疾病进展（PD）3例。

表 1. 基线特征

总之，西妥昔单抗联合呋喹替尼在对至少两种先前治疗方案耐药的 mCRC 中显示出可接受的抗肿瘤活性，并且没有观察到意外的毒性。

西妥昔单抗联合呋喹替尼的理论基础

VEGF和EGFR共享下游PI3K/AKT和RAS/RAF/ERK信号通路，针对这两条通路的联合治疗可能具有协同效应。临床前研究的结果也证实了这一假设：在GEO结肠癌异种移植瘤（对EGFR信号抑制敏感）裸鼠模型中，与单独抑制任一通路相比，抗和西妥昔单抗与EGFR联合可增强抗肿瘤作用活性和提高生存率[4]（图2）；同样在人结肠癌腹膜转移小鼠模型中观察到，与抗单抗或西妥昔单抗抗单药治疗相比，西妥昔单抗联合抗单抗也能提高肿瘤血管生成（图 3） 和腹水形成 [5]。

图2. VEGF-AS和/或MAb C225对GEO人结肠癌异种移植物抗肿瘤活性和存活率的影响

图3.()/EGFR(C225)人结肠癌腹膜转移对小鼠肿瘤血管生成的影响

临床前研究中增强的双靶点抑制可能是由于 VEGF 和 EGFR 信号通路之间的相互作用。抗EGFR治疗可抑制VEGF的产生，而抗mAb治疗可抑制表皮生长因子诱导的EGFR磷酸化[6]。那么，经典的靶向VEGF贝伐单抗单克隆抗体联合抗EGFR单克隆抗体能否达到1+1>2的效果呢？遗憾的是，一系列探索双靶点组合的III期研究未能取得令人满意的结果。研究[7]和研究[8]均表明，在贝伐珠单抗的基础上联合使用抗EGFR单克隆抗体与不联合相比，没有额外的临床益处和增加的毒性。所以，

虽然单克隆抗体联合治疗已经失败，但基于坚实的理论基础，同时针对这两种途径的药物联合策略仍然具有探索价值。我们锁定了小分子TKI联合抗EGFR单克隆抗体治疗的探索方向。呋喹替尼是我国自主研发的小分子抗血管药物。它是一种新型的高选择性/2/3分子抑制剂[9]，可同时抑制肿瘤增殖、新血管生长和淋巴管生成[10]。研究[11]表明，呋喹替尼单药二线及以上标准治疗失败的中国mCRC患者的中位OS为9.3个月，比安慰剂长2.7个月。亚组分析提示对贝伐单抗耐药的结直肠癌患者也表现出一定的疗效。这可能是因为贝伐单抗只抑制 VEGF-A，但对 VEGF-C 诱导的激活和淋巴管有抑制作用。对生产几乎没有影响，使用小分子多靶点抑制剂完全阻断该途径可有效逆转耐药性。回顾贝伐单抗联合抗EGFR单克隆抗体治疗mCRC未观察到临床疗效，也可能与抑制单一靶点有关，而呋喹替尼可完全抑制2/3，结合临床前研究观察西妥昔单抗的抗治疗组合显示出抗肿瘤活性，这种组合模式值得探索。

我中心三线以上晚期肠癌患者无可用药物，在患者充分知情后，2例患者接受西妥昔单抗联合呋喹替尼治疗，1例患者SD PFS大于6个月。，无效1例；另1例采用抗血管生成药物联合西妥昔单抗治疗，疗效为SD，PFS为6个月。这 3 名患者均未出现严重的副作用并且可以耐受。与呋喹替尼单药治疗3.71个月的PFS相比，这3例患者的PFS结果促使我们探索西妥昔单抗联合呋喹替尼治疗mCRC的临床研究价值。研究设计与开发 [12]。

用于 mCRC 患者持续治疗的精确模型

随着对mCRC患者三线和后线治疗研究的不断深入，这些患者的药物选择逐渐增多。如何更合理地管理全过程，提高一线和二线治疗的疗效和安全性，为患者提供更多的机会接受三线和后线治疗显得尤为重要。通过对mCRC患者的持续精准治疗，合理分配药物应用，才能最大限度地提高患者的获益[13-15]。

在mCRC患者一线治疗前，应根据肿瘤分子标志物的状态和肿瘤的位置确定治疗方案。RAS野生型左半mCRC患者对抗EGFR单克隆抗体治疗更敏感，治疗效果更好。国内外权威指南一致推荐两种药物联合西妥昔单抗作为RAS/BRAF野生型左半mCRC的一线治疗。首选计划 [2,15]。在实际临床实践中，对于采用西妥昔单抗+化疗诱导治疗8-12个周期未出现疾病进展的患者的后续维持治疗尚未达成共识。我国临床专家的研究表明，以西妥昔单抗为基础的维持治疗模式在中国人群中是安全有效的[16,17]。因此，对于一线西妥昔单抗联合化疗有效的患者，可继续西妥昔单抗维持治疗直至病情进展。

但对于一线西妥昔单抗治疗进展的患者，是继续西妥昔单抗的交叉线治疗还是二线改用贝伐单抗一直受到广泛关注。FIRE-3/AIO研究[18]表明，一线使用西妥昔单抗和二线使用贝伐单抗是一种有效的治疗模式。一项来自中国人群的回顾性分析 [19] 表明，对于 KRAS 野生型和全 RAS 野生型 mCRC 患者，与单独化疗相比，跨线西妥昔单抗治疗在 PFS 和 OS 方面均具有益处。此外，在一线治疗中实现早期肿瘤消退（ETS）的患者在西妥昔单抗的跨线治疗中获益更为明显。相似地，中国临床专家今年发起的一项前瞻性II期研究表明，与二线贝伐单抗相比，RAS/BRAF野生型患者在一线治疗进展后接受西妥昔单抗治疗。跨线PFS/OS/ORR虽然无显着差异，但数值更好，尤其是获得一线ETS、一线PFS>9个月、RAS/BRAF野生的mCRC患者型活检再次可作为西妥昔单抗交叉线治疗的有利人群。这种在组织活检指导下的治疗模式为RAS野生型mCRC患者的二线治疗提供了新的证据。尤其是获得一线ETS，一线PFS>9个月，再次进行RAS/BRAF野生型活检的mCRC患者，可作为西妥昔单抗交叉线治疗的优势人群。这种在组织活检指导下的治疗模式为RAS野生型mCRC患者的二线治疗提供了新的证据。尤其是获得一线ETS，一线PFS>9个月，再次进行RAS/BRAF野生型活检的mCRC患者，可作为西妥昔单抗交叉线治疗的优势人群。这种在组织活检指导下的治疗模式为RAS野生型mCRC患者的二线治疗提供了新的证据。

抗EGFR单克隆抗体的“再挑战”治疗是RAS/BRAF野生型mCRC患者持续精准治疗的新策略，在mCRC中具有强大的生物学理论支持[21]。研究表明，西妥昔单抗三线给药作为“再挑战”的治疗策略，可以进一步为患者带来生存获益，在ORR、PFS和OS方面具有优势[11,22-25]。本次研究中，4名患者此前接受过抗EGFR单克隆抗体治疗，为西妥昔单抗再次挑战提供了新的联合模式。同时，随着检测技术的进步，抗EGFR单克隆抗体治疗后，应用液体活检追踪RAS突变的出现和衰减，可以指导“最佳时机”。此外，值得注意的是，三线患者在经历了相对较强的二线治疗后，存在一定的毒副作用和身体状况的下降。因此，选择药物的安全性非常重要。研究中的所有 7 名患者都表现出良好的耐受性，目前正在接受持续治疗。正在继续招募研究，以在更大的样本量中验证新组合模型的有效性和安全性，期待为 mCRC 患者的后续治疗增加新的选择。此外，值得注意的是，三线患者在经历了相对较强的二线治疗后，存在一定的毒副作用和身体状况的下降。因此，选择药物的安全性非常重要。研究中的所有 7 名患者都表现出良好的耐受性，目前正在接受持续治疗。正在继续招募研究，以在更大的样本量中验证新组合模型的有效性和安全性，期待为 mCRC 患者的后续治疗增加新的选择。研究中的所有 7 名患者都表现出良好的耐受性，目前正在接受持续治疗。正在继续招募研究，以在更大的样本量中验证新组合模型的有效性和安全性，期待为 mCRC 患者的后续治疗增加新的选择。研究中的所有 7 名患者都表现出良好的耐受性，目前正在接受持续治疗。正在继续招募研究，以在更大的样本量中验证新组合模型的有效性和安全性，期待为 mCRC 患者的后续治疗增加新的选择。

过往回顾

【爱昌学院热点解读】认准现象，把握治疗初始RAS突变CRC的“机会之窗”

【宜昌学院热解】西妥昔单抗跨线治疗mCRC患者再添新证据

【爱昌学院热点解读】BRAF突变型mCRC靶向治疗之路

【爱畅书院热解】提高BRAF突变mCRC疗效，FVIC任重道远

【肠学院热解】与西妥昔单抗联合治疗KRAS G12C突变型mCRC带来新曙光

【宜昌学院热点解读】西妥昔单抗在mCRC跨线维持治疗中的应用——28个研究解读

【宜昌学院热点解读】BRAF突变型mCRC患者整体管理的思考

参考

1. 美联社等。符合或符合 KRAS 野生型或： a．2017 年美国医学会杂志；317：2392–401.

2.《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南》（2021）

3. Y. LI, et al. RAS/BRAF 野生型中的 Ib ： of。2021 ESMO，绝对值 485P。

4. F 等。和抗 C225 在 GEO 中。.2000 年 9 月；6(9):3739-47.

5. RM 等。由到和。Br J .2001 年 8 月 17 日；85(4):584-9.

6. F., et al. 的，一个，与。临床研究。2003 年 4 月；9(4):1546-56.

7. JR 等。A IIIB of, and with and for。J Clin .2009 年 2 月 10 日；27(5):672-80.

8. J. Tol, et al., and in. N Engl J Med。2009 年 2 月 5;360(6):563-72.

9. 曹杰等。AI of and of, a of -1, -2, and -3 in with。.2016 年 8 月；78(2):259-69.

10. DJ 等。在和的作用。J Clin .2005 年 2 月 10 日；23(5):1011-27.

11. 李杰，等。of vs on in with: 的。JAMA 2018 年 6 月 26 日；319(24):2486-2496.

12. Li Y, et al. 抗 EGFR 和抗 VEGF 的：A 案例和.. 2021;11:.

13. Van E 等人。ESMO 为与。安 2016 年 8 月；27(8):1386-422.

14., 2.2021. NCCN。

15. T，等。Pan-ESMO for the of with：由 CSCO、KACO、MOS、SSO 和 TOS 开发的 JSMO-ESMO。安 2018;29:44–70.

16. 王陆，等。-Dose Plus 对于 RAS Wild-Type：A 2. JAMA Netw Open.2020 Jul 1;3(7):.

17. Tao, et al. 在野生型 RAS 和 BRAF 中：A-。Adv Ther 2020 年 6 月；37(6):2829-2840.

18. DP，等。FIRE-3/AIO 中的：-Line With Plus 或 In With KRAS Wild-Type in. J Clin。2015年；33: 3718-26.

19. 冯启英等。for -line-: a. 2016,7(10),-.

20. 李戴，等。与野生型 KRAS、NRAS 和 BRAF 中的 plus 相比：a II。.2021；12(17): 5268-5274.

21. D，等。中：怎么来的？Ann .2012 Sep;23(9):2313-2318.

22. RJ 等。TAS-102 的。N Engl J Med 2015 年 5 月 14 日；372(20):1909-19.

23. A, et al. for (): an,,, -, 3. 2013 Jan 26;381(9863):303-12.

24.，等。用于带 RAS 和 BRAF 野生型带线和：A 2 臂。杂志。2019;5(3):343-350.

25. E. 等。加上在 pre-RAS 野生型中作为：II CAVE (-) mCRC。2020 ESMO，绝对值 397O。

26. - 等。II. 抗EGFR与由DNA中的： 。2021 年 ASCO，绝对值 3506.