乳腺癌人民医院乳腺癌孙衍伟靶向治疗研究研究综述(一)

乳腺癌靶向治疗是一种有效的治疗方案，特异性强，毒副作用小，基本不损伤正常组织。随着药理学和分子生物学研究的深入，靶向药物的研究和应用取得突破性进展，新的治疗靶点药物的研发成为人们关注的焦点。本文主要综述了HER2、mTOR、VEGF、EGFR、PARP、CDK4/6对乳腺癌靶向治疗的研究。日照市人民医院肿瘤科孙彦伟

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，发病率逐年上升，且有年轻化趋势。乳腺癌发病率高，侵袭性强，易复发转移。为了提高患者的生存率和生活质量，必须寻求新的治疗方法来降低乳腺癌的复发率。靶向治疗是继手术、放疗、化疗三种传统治疗方法之外的一种全新的治疗方法。其特异性强，疗效显着，毒性低，基本不损伤正常组织，能更有效地为临床治疗方案的选择提供进一步的参考。随着药理学和分子生物学研究的深入，靶向药物的研究和应用取得突破，新的治疗靶点药物的研发也成为关注的焦点。本文主要总结了乳腺癌的研究靶点和信号通路，总结了乳腺癌靶向药物的研究进展和应用现状如下。

1.靶向 HER2 药物

人表皮生长因子受体2（HER2）是一种具有受体酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白。它是表皮生长因子受体（EGFR）家族的成员，可以与EGFR家族的其他成员形成异二聚体激活下游信号转导通路，进而引起细胞增殖、分化、凋亡和血管生成。HER2在正常组织中不表达，但在肿瘤组织中过表达。20%-30%的乳腺癌患者发现HER2基因过表达是与乳腺肿瘤的发生、发展、预后和转移密切相关，且该类乳腺癌侵袭性强、预后差，抗HER2靶向药物的出现改善了乳腺癌患者的预后，因此，HER2靶向药物的研究已成为乳腺癌治疗的研究热点。

1.1 曲妥珠单抗

曲妥珠单抗是世界上第一个针对 HER2 的人源化单克隆抗体。该药物于1998年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。曲妥珠单抗在乳腺癌的辅助治疗、新辅助治疗和转移治疗中起主导作用。五项大规模临床研究（-31、, HERA,,）纳入了多名患者，结果显示，辅助曲妥珠单抗治疗1年可将乳腺癌复发的相对风险降低46%～52%。死亡的相对风险降低了约 33% [1-5]。NOAH[6] Ⅲ期临床研究结果表明，化疗药物联合曲妥珠单抗治疗较化疗药物可显着提高新辅助治疗的病理完全缓解。其他研究表明，当曲妥珠单抗治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者出现进展时，曲妥珠单抗联合卡培他滨与单独使用卡培他滨相比，曲妥珠单抗提高了客观缓解率，也延长了无疾病进展生存期12.@ > 6 周 [7]。然而，曲妥珠单抗虽然为乳腺癌的临床治疗带来了新的突破，但仅限于治疗HER2阳性患者，容易引起心脏毒性。

1.2 帕妥珠单抗

帕妥珠单抗是第二个针对 HER2 靶标的重组人源化单克隆抗体。该药物主要与HER2受体的胞外域II结合，对HER2高（低）表达的乳腺癌有效。还可以实现不同靶点的双重阻断，达到更好的治疗效果。帕妥珠单抗和曲妥珠单抗在调节抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC) 方面具有相似的机制。两药合用可发挥协同作用，显着提高临床疗效和预后。有研究报道[8]，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗可治疗曲妥珠单抗单药治疗失败的转移性乳腺癌患者，可提高患者的临床缓解率。[9] 进行了曲妥珠单抗联合多西他赛和帕妥珠单抗的研究，结果表明它可以显着延长患者的中位总生存期（56.5个月对比40.8个月）。以上结果表明，双靶向药物联合化疗可能会给晚期乳腺癌患者带来新的希望。研究[10]比较了拉帕替尼联合曲妥珠单抗和紫杉醇、曲妥珠单抗联合紫杉醇、拉帕替尼联合紫杉醇的临床疗效。结果显示：双靶向药物联合化疗与其他两组相比，本组病理完全缓解率明显提高（51.3% vs. 29.5% vs. 24.7%，P=0.001）。2014年，英国癌症协会决定使用曲妥珠单抗、多西他赛和帕妥珠单抗作为 HER2 阳性转移性乳腺癌的标准治疗方法。一项临床研究 III [11] 比较了在 + + (THP) 联合组和曲妥珠单抗 + (TH) 和安慰剂联合组中 Pa 治疗复发性和转移性 HER2 阳性乳腺癌的结果显示，与TH组相比，THP组的无进展生存期得到改善（18.7个月相比12.@>4个月）。此外，帕妥珠单抗药物的使用对心脏有毒性作用，但这种副作用比曲妥珠单抗小得多。一项临床研究 III [11] 比较了在 + + (THP) 联合组和曲妥珠单抗 + (TH) 和安慰剂联合组中 Pa 治疗复发性和转移性 HER2 阳性乳腺癌的结果显示，与TH组相比，THP组的无进展生存期得到改善（18.7个月相比12.@>4个月）。此外，帕妥珠单抗药物的使用对心脏有毒性作用，但这种副作用比曲妥珠单抗小得多。一项临床研究 III [11] 比较了在 + + (THP) 联合组和曲妥珠单抗 + (TH) 和安慰剂联合组中 Pa 治疗复发性和转移性 HER2 阳性乳腺癌的结果显示，与TH组相比，THP组的无进展生存期得到改善（18.7个月相比12.@>4个月）。此外，帕妥珠单抗药物的使用对心脏有毒性作用，但这种副作用比曲妥珠单抗小得多。7 个月相比 12.@>4 个月）。此外，帕妥珠单抗药物的使用对心脏有毒性作用，但这种副作用比曲妥珠单抗小得多。7 个月相比 12.@>4 个月）。此外，帕妥珠单抗药物的使用对心脏有毒性作用，但这种副作用比曲妥珠单抗小得多。

1.3 拉帕替尼

拉帕替尼是喹唑啉衍生物，一种新型口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于EGFR和HER2靶点。拉帕替尼口服耐受性好，可穿透血脑屏障，与化疗药物联用对乳腺癌脑转移患者有良好疗效。目前，拉帕替尼联合卡培他滨主要用于已经接受过化学药物和曲妥珠单抗治疗的HER2过表达患者。[12] 研究表明，曲妥珠单抗和拉帕替尼联合用于治疗一线治疗后进展的HER2阳性乳腺癌患者优于单独使用拉帕替尼。主要表现是无进展生存期显着延长，临床受益率显着提高，总生存期有明显改善趋势。双靶向治疗已成为全球研究热点。-41 [13] 该研究主要针对HER2阳性乳腺癌患者。该研究比较了曲妥珠单抗、拉帕替尼联合化疗以及两种新辅助治疗联合的疗效。结果表明，双靶向药物与单药相比，靶向药物的病理完全缓解率明显提高（51.3% vs. 29.5% vs. 24. 7%, P<0.01） , 但拉帕替尼的疗效低于曲妥珠单抗，另外拉帕替尼也表现出心脏毒性，但毒性不如曲妥珠单抗。双靶向治疗已成为全球研究热点。-41 [13] 该研究主要针对HER2阳性乳腺癌患者。该研究比较了曲妥珠单抗、拉帕替尼联合化疗以及两种新辅助治疗联合的疗效。结果表明，双靶向药物与单药相比，靶向药物的病理完全缓解率明显提高（51.3% vs. 29.5% vs. 24. 7%, P<0.01） , 但拉帕替尼的疗效低于曲妥珠单抗，另外拉帕替尼也表现出心脏毒性，但毒性不如曲妥珠单抗。双靶向治疗已成为全球研究热点。-41 [13] 该研究主要针对HER2阳性乳腺癌患者。该研究比较了曲妥珠单抗、拉帕替尼联合化疗以及两种新辅助治疗联合的疗效。结果表明，双靶向药物与单药相比，靶向药物的病理完全缓解率明显提高（51.3% vs. 29.5% vs. 24. 7%, P<0.01） , 但拉帕替尼的疗效低于曲妥珠单抗，另外拉帕替尼也表现出心脏毒性，但毒性不如曲妥珠单抗。拉帕替尼联合化疗和两种新辅助治疗的联合。结果表明，双靶向药物与单药相比，靶向药物的病理完全缓解率明显提高（51.3% vs. 29.5% vs. 24. 7%, P<0.01） , 但拉帕替尼的疗效低于曲妥珠单抗，另外拉帕替尼也表现出心脏毒性，但毒性不如曲妥珠单抗。拉帕替尼联合化疗和两种新辅助治疗的联合。结果表明，双靶向药物与单药相比，靶向药物的病理完全缓解率明显提高（51.3% vs. 29.5% vs. 24. 7%, P<0.01） , 但拉帕替尼的疗效低于曲妥珠单抗，另外拉帕替尼也表现出心脏毒性，但毒性不如曲妥珠单抗。

1.4 T-DM1

T-DM1是一种新型的HER2靶向治疗药物，与曲妥珠单抗和微管抑制剂安坦辛（DM1）。它不仅具有曲妥珠单抗的靶向治疗作用）和细胞毒性物质的抗肿瘤作用可以促进细胞毒药物与HER2表面受体的结合，增强肿瘤细胞的杀伤力，减少不良反应。T-DM1单药疗效优于拉帕替尼联合，主要表现在可显着延长中位无进展生存期和总生存期[14]。在接受曲妥珠单抗治疗的 HER2 阳性进展乳腺癌患者中，T-DM1 单药治疗有效。并且HER2表达水平越高，效果越好。研究表明，T-DM1可应用于曲妥珠单抗和紫杉烷治疗无效的HER2阳性乳腺癌患者。[15] 临床研究，使用T-DM1或卡培他滨联合拉帕替尼（XL）治疗之前使用赫赛汀联合化疗的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者，结果显示T-DM1显着改善了患者' 中位无进展生存期（9.6 个月比 6.4 个月）；2年随访结果显示，T-DM1组的中位生存期明显高于XL组（65.4% 47.5%）。这使得 T-DM1 成为赫赛汀治疗失败后 HER2 阳性转移性乳腺癌的最佳选择。

1.5 来那替尼（）

是一种不可逆的泛 ErbB 受体酪氨酸激酶抑制剂，用于 HER2 和 HER1 多靶点。研究表明 [17] 对曲妥珠单抗耐药的HER2阳性乳腺癌患者在接受奈拉替尼治疗后仍能取得良好的治疗效果。对于对曲妥珠单抗敏感且耐药的乳腺癌患者，曲妥珠单抗与来那替尼联合用药可能比单药治疗更有效。

2.@>mTOR 药物

磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B/哺乳动物雷帕霉素靶点 (PI3K/Akt/mTOR) 是存在于细胞中的重要信号通路，用于肿瘤细胞增殖、血管生成和转移，以及放疗和化疗。在对抗中起重要作用。研究发现，PI3K/Akt/mTOR信号通路在乳腺癌的发生发展中起重要作用。

目前靶向PI3K/Akt/mTOR信号通路的抗乳腺癌药物包括GDC-0941、、、、等。是PI3Kα抑制剂，与氟维司群联用效果不佳。晚期乳腺癌患者的治疗，但阿苯昔布与芳香酶抑制剂联合使用可达到较为理想的效果[18]。坦西罗莫司（）是第一个 mTOR 抑制剂。一项II期临床研究证实了坦西莫司联合来曲唑治疗转移性乳腺癌的疗效。研究结果显示，90名乳腺癌患者的临床受益率大于75%。另一种 mTOR 抑制剂 可以与其细胞内受体结合蛋白 12 () 结合，然后与 -1 结合，从而干扰细胞分裂周期并抑制血管生成。研究表明，在HER2阳性乳腺癌中使用联合曲妥珠单抗可以逆转曲妥珠单抗的耐药性，同时增强曲妥珠单抗的抗肿瘤活性。-3 该研究主要针对 HER2 阳性晚期乳腺癌患者。该研究比较了依维莫司联合长春瑞滨加曲妥珠单抗与长春瑞滨加曲妥珠单抗加安慰剂的疗效。维罗莫司组的中位无进展生存期显着延长（7.00 个月与 5.78 个月相比，P<0.001）[19]。研究表明，在HER2阳性乳腺癌中使用联合曲妥珠单抗可以逆转曲妥珠单抗的耐药性，同时增强曲妥珠单抗的抗肿瘤活性。-3 该研究主要针对 HER2 阳性晚期乳腺癌患者。该研究比较了依维莫司联合长春瑞滨加曲妥珠单抗与长春瑞滨加曲妥珠单抗加安慰剂的疗效。维罗莫司组的中位无进展生存期显着延长（7.00 个月与 5.78 个月相比，P<0.001）[19]。研究表明，在HER2阳性乳腺癌中使用联合曲妥珠单抗可以逆转曲妥珠单抗的耐药性，同时增强曲妥珠单抗的抗肿瘤活性。-3 该研究主要针对 HER2 阳性晚期乳腺癌患者。该研究比较了依维莫司联合长春瑞滨加曲妥珠单抗与长春瑞滨加曲妥珠单抗加安慰剂的疗效。维罗莫司组的中位无进展生存期显着延长（7.00 个月与 5.78 个月相比，P<0.001）[19]。该研究比较了依维莫司联合长春瑞滨加曲妥珠单抗与长春瑞滨加曲妥珠单抗加安慰剂的疗效。维罗莫司组的中位无进展生存期显着延长（7.00 个月与 5.78 个月相比，P<0.001）[19]。该研究比较了依维莫司联合长春瑞滨加曲妥珠单抗与长春瑞滨加曲妥珠单抗加安慰剂的疗效。维罗莫司组的中位无进展生存期显着延长（7.00 个月与 5.78 个月相比，P<0.001）[19]。

2015年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道，依维莫司联合曲妥珠单抗联合化疗对PTEN突变和低表达或低表达的患者有显着疗效。依维莫司联合依西美坦可使乳腺癌患者的无进展生存期延长3～5个月。此外，其他研究发现依维莫司可促进肿瘤细胞凋亡前体蛋白表达，抑制肿瘤血管生成。

3.靶向VEGF靶点的药物

肿瘤新生血管的形成是导致肿瘤生长、转移和浸润的重要因素，而血管内皮生长因子（VEGF）是血管生成的关键因素。因此，VEGF的治疗成为肿瘤抗血管生成治疗的关键。乳腺癌的生长和发展与其他肿瘤一样，与血管生成密切相关。靶向血管治疗已成为乳腺癌的治疗策略之一。

3.1 贝伐单抗

贝伐珠单抗是全球首个针对VEGF-A亚型的重组DNA人源化单克隆抗体，可选择性结合VEGF并阻断其生物活性，影响新生血管的形成，从而抑制肿瘤生长。2004年2月，美国FDA批准贝伐单抗作为世界上第一种抑制血管生长的单克隆抗体用于临床。目前，贝伐珠单抗主要用于治疗结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌，并取得了较好的疗效。

研究证实，与单药紫杉醇相比，贝伐单抗联合紫杉醇可显着提高患者的客观缓解率，显着延长无进展生存期，但总生存期无明显变化。另一项研究比较了贝伐单抗联合化疗和贝伐单抗联合安慰剂治疗HER2阴性局部复发或转移性乳腺癌的疗效。结果显示，贝伐珠单抗联合化疗组优于安慰剂组延长了中位无进展生存期，但总生存期并未获益，严重不良反应的发生率增加。因此，在 2011 年 11 月，

3.2 索拉非尼

索拉非尼是一种多靶点抗血管生成口服药物，可抑制包括VEGF受体在内的多种酪氨酸激酶受体，从而抑制血管生成和肿瘤生长。研究报道了索拉非尼联合紫杉醇一线治疗HER2阴性转移性乳腺癌的疗效。与安慰剂组相比，索拉非尼组显着提高了客观缓解率，但并未显着延长无进展生存期和总生存期。一项 III 期临床研究比较了索拉非尼联合卡培他滨作为一线和二线方案治疗 HER2 阴性复发转移性乳腺癌的疗效。研究结果表明，两种方案均能提高患者的无进展生存期（6.4个月相比< @4.1 个月，P=0.001）[20]。一项采用索拉非尼联合吉西他滨或卡宾泰宾的Ⅱb期临床研究应用于贝伐珠单抗治疗期间或治疗后进展的HER2阴性转移性乳腺癌。无进展生存期的结果具有统计学意义，但改善的临床意义较小，需要进一步的临床研究。

3.3

是一种完全人源化的单克隆抗体。多项随机对照III期临床研究证实，雷莫芦单抗联合化疗药物对胃癌和非小细胞肺癌患者有益[21、22]。然而，2015年的一项研究表明，联合多西他赛与多西他赛联合安慰剂治疗转移性乳腺癌相比，提高了患者的无进展生存期（9.5个月相比8.2个月， P=0.077），但未达到中位无进展生存期（主要终点）[23]。

3.4 舒尼替尼

舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制Fms样酪氨酸激酶受体，同时抑制血管内皮生长因子受体和血小板生长因子受体。舒尼替尼联合贝伐珠单抗和紫杉醇联合贝伐珠单抗治疗HER2阴性转移性乳腺癌的III期临床研究显示，紫杉醇联合贝伐珠单抗组优于舒尼替尼联合贝伐珠单抗组延长了无进展生存期，提高了总生存期. 关于舒尼替尼治疗晚期转移性乳腺癌，尚需更多的临床研究进一步证实。

4.抗EGFR药物

表皮生长因子受体 (EGFR) 是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体。EGFR在正常乳腺的发育、成熟和退化过程中起重要作用。EGFR还与抑制肿瘤细胞增殖、转移、侵袭、血管生成和凋亡有关。

4.1 吉非替尼

吉非替尼是美国 FDA 批准用于临床的首个口服小分子可逆 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂。吉非替尼的体外研究表明，它可以抑制动物乳腺癌的生长，但多项针对晚期转移性乳腺癌的II期临床研究显示疗效不尽人意。HER2 阳性转移性乳腺癌的 II 期临床研究。共有 29 名患者入组并接受了吉非替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛的治疗。中位无进展生存期为 12.@>7 个月，临床完全缓解率、部分缓解率和疾病稳定率分别为 18%、46% 和 29% [24]。研究表明[25]，对于接受他莫昔芬治疗后发生转移或复发的乳腺癌患者，

4.2 西妥昔单抗

西妥昔单抗是一种针对EGFR的人源化单克隆抗体，特异性作用于EGFR的胞外区，竞争性阻断表皮生长因子等配体与EGFR的结合，使受体失活，从而阻止肿瘤细胞中的信号转导，抑制增殖并诱导细胞凋亡。在乳腺癌的治疗中，大量临床前研究证实，西妥昔单抗联合化疗或放疗可发挥协同作用。这是一项关于治疗三阴性转移性乳腺癌的研究。结果显示，西妥昔单抗联合卡铂的临床获益率和客观缓解率分别为27%和18%[26]。[27] 研究表明，西妥昔单抗联合顺铂治疗乳腺癌的客观缓解率较西妥昔单抗单药治疗的客观缓解率有所提高。该研究首次证明EGFR可以作为乳腺癌治疗的乳腺癌A靶点。

4.3 厄洛替尼

厄洛替尼是另一种被 FDA 批准用于临床的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂。对治疗非小细胞肺癌和胰腺癌有效。研究表明，对于接受过贝伐珠单抗和厄洛替尼节律化疗的HER2阴性转移性乳腺癌患者，使用卡培他滨联合环磷酰胺、厄洛替尼和贝伐珠单抗治疗后，临床受益率显着提高，中位进展时间明显延长。一些体外研究表明，厄洛替尼可以显着抑制炎性乳腺癌的恶化，为未来炎性乳腺癌的治疗提供了一种替代方法[28]。

5. /2 突变的 PARP 抑制剂

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）是的裂解底物，是细胞凋亡的核心成员，在DNA损伤修复和细胞凋亡中起重要作用。在三阴性乳腺癌中，由于/2缺陷或突变，PARP抑制剂()可抑制/2介导的同源重组DNA修复，促进肿瘤细胞凋亡，从而增强放疗、烷化剂和铂类化疗药物的疗效. 目前，作为PARP抑制剂代表的、和正在开展相关的临床研究。

一项I期临床研究的初步结果表明，奥拉帕尼作为单药联合诱导DNA损伤的化疗药物治疗三阴性乳腺癌的耐受性良好，不良事件发生率低。2011年发表在《新英格兰医学杂志》上的一项II期临床研究表明，PARP抑制剂联合吉西他滨联合卡铂治疗转移性三阴性乳腺癌，与吉西他滨联合卡铂相比，患者无进展生存和总体生存得到改善（无进展生存：5.9 个月 vs.3.6 个月，P=0.01；总生存：12.@>3 个月 < @7.7 个月，P=0.01）[29]，不良反应无显着差异。进一步的 III 期临床研究并未发现两组的无进展生存期和总生存期存在显着差异 [30]。2013年，ASCO报道了依帕利新辅助治疗早期三阴性乳腺癌的II期临床研究结果。结果显示病理完全缓解率可达36%，从而证实尼帕利联合卡培他滨和卡铂在早期/2突变三阴性乳腺癌的新辅助化疗中发挥重要作用。ASCO 报告了依帕利新辅助治疗早期三阴性乳腺癌的 II 期临床研究结果。结果显示病理完全缓解率可达36%，从而证实尼帕利联合卡培他滨和卡铂在早期/2突变三阴性乳腺癌的新辅助化疗中发挥重要作用。ASCO 报告了依帕利新辅助治疗早期三阴性乳腺癌的 II 期临床研究结果。结果显示病理完全缓解率可达36%，从而证实尼帕利联合卡培他滨和卡铂在早期/2突变三阴性乳腺癌的新辅助化疗中发挥重要作用。

6.CDK4/6 抑制剂

细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 (CDK4/6）) 是一种丝氨酸/苏氨酸 (Ser/Thr) 激酶，可与细胞周期蛋白 D 结合以调节细胞从 G1 期向 S 期的转变。细胞周期失控是癌症发生发展的重要因素，CDK4/6是细胞周期失控的关键因素。

是一种 CDK4/6 抑制剂，可以抑制 CDK4/6，从而阻断肿瘤细胞增殖。Ⅱ-1期研究表明，对于绝经后雌激素受体阳性和HER2阴性晚期乳腺癌患者的治疗，与单独使用来曲唑相比，帕泊昔布联合来曲唑可显着延长患者的生存期（20.@ >2个月到10.2个月，P<0.001）[31]。

基于II期研究结果，帕泊昔布新药申请成功。芬恩等人。[32] 以雌激素受体阳性和HER2阴性患者的无进展生存期作为评价指标，探讨氟维司群与帕泊昔布联合用药的效果。结果显示，联合组患者的平均无进展生存期为9.5个月，而单独使用组患者的平均无进展生存期为4.6个月。-2 研究是一项双盲、安慰剂对照研究。本研究旨在进一步证实帕泊昔布作为一线用药对未接受内分泌治疗的晚期乳腺癌患者的疗效。其主要终点是无进展生存期。研究的终点是总生存期和生活质量。此外，随着CDK4/6抑制剂和持续推进III期临床研究，为雌激素受体阳性和HER2阴性的晚期乳腺癌患者带来了新的希望。

7.其他新型靶向药物

近年来，环氧合酶-2（COX-2）、热休克蛋白（HSP）、程序性死亡蛋白1（PD-1））和程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）@ > 已成为肿瘤靶向治疗研究的新热点，相关的临床前或临床研究正在进行中。

COX-2 是花生四烯酸合成前列腺素的限速酶。它在大多数正常组织中不表达，但 COX-2 在多种恶性肿瘤中过度表达。COX-2过表达与肿瘤生长、增殖、HER2过表达以及患者无瘤生存率降低密切相关。此外，临床研究表明，COX-2抑制剂联合芳香酶抑制剂药物的疗效优于单独使用芳香酶抑制剂药物。作为一种新的治疗靶点，COX-2抑制剂需要进一步研究以证实其疗效。

它是生物进化过程中一组高度保守的分子伴侣。它在肿瘤的发生、发展和预后中起着重要作用，已成为新兴抗肿瘤药物的靶点。重要的蛋白激酶包括跨膜氨基酸激酶受体HER2、血管内皮生长因子受体、CDK4等。其中，HER2是最敏感的蛋白激酶，抑制剂有利于提高肿瘤药物治疗的敏感性。

PD-1 和 PD-L1 是参与肿瘤免疫逃逸的信号通路 [33]。2015年圣安东尼奥国际乳腺癌研讨会报道了这一信号通路的研究成果，提到了两种PD-L1抑制剂和。该研究主要探讨对局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效。结果表明，客观响应率可以达到4.8%。该研究 () 的重点是 在治疗三阴性乳腺癌中的作用。研究结果显示，11.1%的患者达到完全缓解，77.8%的患者达到部分缓解，11.1%的患者病情稳定，且无患者出现疾病进展客观缓解率为88.9%。

8. 结论与展望

乳腺癌已成为严重危害女性健康的一大杀手。目前对乳腺癌的治疗方法多限于手术、放疗和化疗。然而，许多乳腺癌患者在接受治疗后不可避免地会出现复发和转移。传统的治疗方法只能延长生命，患者最终会因肿瘤而不断进步。对于死亡，如何提高患者的生存率和生活质量是人们主要关心的问题。随着分子生物学的发展，靶向治疗成为乳腺癌治疗研究的热点，为乳腺癌治疗带来了革命性的进步。作为首个靶向 HER2 的药物，曲妥珠单抗在新辅助、辅助、和复发性和转移性乳腺癌。此外，针对不同靶点的其他药物也显示出良好的疗效。靶向药物单一用药仍存在疗效低、价格高的局限性，耐药问题也亟待解决。化疗联合分子靶向治疗的治疗方案大大提高了肿瘤的治疗效果。但是，化疗药物与靶向药物联合应用以及靶向药物联合应用的机制、安全性和有效性还需要更多的临床研究来证实。总之，乳腺癌靶向治疗的道路充满挑战，但随着肿瘤学研究的不断深入、新靶点的发现和多靶向药物的研究，