2017年ESMO报道的研究宣告了TKI尼对传统一代TKI的胜利

ESMO在2017年报道的研究宣布了三代TKI奥希替尼对传统一代TKI的胜利。结果表明，奥希替尼在控制脑转移、延长生存获益、降低药物毒性等方面具有诸多优势。此外，在ESMO会议上，香港中文大学威尔斯亲王医院莫树金教授对研究进行了精彩点评。那么，全部拿走？在今年的CSCO大会上，我有幸邀请到了中国人民解放军总医院莫树金教授、刘哲峰教授、中山大学肿瘤医院蔡秀玉教授到CSCO圆桌会议上进行了深入探讨TKI治疗相关的研究和热点问题。

从到

蔡秀玉教授：大家好！以下是2017厦门CSCO大会《肿瘤信息》的专题报道。我是中山大学肿瘤医院的蔡秀玉医生。今天很荣幸邀请到两位重量级教授参加我们的“肺癌圆桌会议”。一位是来自香港中文大学威尔斯亲王医院的莫树锦教授，一位是来自中国人民。解放军总医院刘哲峰教授。

ESMO 在 2017 年报告的这项研究涉及 30 多个国家，包括 556 名未经治疗的局部晚期转移性 EGFR 突变患者。该研究比较了 80 毫克奥希替尼与传统第一代 TKI（包括厄洛替尼和吉非替尼）的疗效。主要观察终点是 PFS，次要观察终点包括 OS、DRR、安全性和生活质量。初步结果显示，第一代传统TKI组PFS为10.2个月，奥希替尼组PFS为18.9个月；当前的操作系统仅成熟了 25%。所以，第一个问题是问莫书金教授。您报道了10年前ESMO中青年医生推崇的研究成果。您如何看待这两项研究？

莫书金教授：这项研究发表于2009年。首先，当时还没有EGFR突变的常规检测。仅基于患者的流行病学特征，如腺癌、非吸烟者、东方人等；不会。第二，本研究为回顾性研究，后续分析仅涉及EGFR突变状态。结果表明，EGFR TKI药物对EGFR突变患者的疗效优于化疗。该研究是肿瘤进入精准治疗的第一步，因此备受关注。但研究不同。

该研究是为了比较哪种TKI更有效，主要研究终点是PFS。结果显着表明，奥希替尼组的PFS优于传统第一代TKI组。未来，什么样的患者需要接受奥希替尼或一、二代TKI作为一线治疗？这些问题都需要我们去思考和研究。

赢家通吃！? 真的吗？

蔡秀玉教授：你今年在ESMO的评论令人耳目一新。从目前的临床研究来看，您认为“the take it all”（赢家通吃）吗？

莫书金教授：研究其实可以包罗万象。其中包括以下非常重要的问题：

第一，肺癌脑转移患者能否从药物治疗中获益。奥希替尼对脑转移患者更有效。对于不愿接受放疗的患者，奥希替尼是最佳选择。但对于无脑转移的患者，在第一代TKI耐药后出现继发性TKI耐药时，应使用奥希替尼。这样的用药顺序合理吗？因为OS数据还不成熟，我觉得后续需要根据OS的获益来确定哪种用药顺序更好。

蔡秀玉教授：针对您刚才提到的问题，您认为有没有办法预测哪些类型的患者会发生突变？例如，有突变的患者更可能有突变。未来是否有可能根据这种方法筛选出可以受益于奥希替尼的人？

莫书金教授：首先，我想问问刘教授的意见。

刘哲峰教授：我觉得还是很难预测突变概率较高的人群；而且，在临床工作中很难识别这样的患者。然后需要对大样本的不同亚型EGFR突变患者进行后续分析，找出规律。

莫书金教授：我同意刘教授的观点。一线奥希替尼治疗后，继发患者的机会很小。根据AURA研究的一线治疗结果，入组的60名患者中有19名接受了基因测序，但未检测到突变。所以我相信一线奥希替尼治疗可以预防继发性耐药。但如果没有耐药突变，还会出现什么其他耐药机制尚不清楚。

从 AURA 扩展队列研究到研究

蔡秀玉教授：碰巧莫书金教授提到了AURA扩展队列研究。那么请问刘教授，在AURA扩展队列研究和奥希替尼的研究中，有哪些可以比较和借鉴的地方？

刘哲峰教授：显然，这是仅有的两项针对EGFR突变患者的第三代EGFR TKI一线治疗研究。一项是 AURA 扩展队列研究，招募了 60 名患者；另一个是今年的重磅研究。这两项研究的结果比较相似，但两者的设计却大不相同。首先，AURA研究是I期临床试验，该研究是III期临床试验。其次，两者的主要研究终点也明显不同。AURA 的扩展队列研究是一项单臂研究，重点关注奥希替尼的安全性、耐受性、药物不良反应和抗肿瘤活性。该研究是一项随机、对照研究，主要比较奥希替尼和第一代TKI的疗效，

但很明显，AURA 扩展队列是整个研究的基础。我认为随着包括更多中国患者在内的数据将于明年公布，这项研究的结果会更加完美。

由于两项研究均表明奥希替尼可以带来更长的 PFS 获益；那么，我想借此机会请教莫树金教授，您能否从药物的作用机制和肿瘤的生物学特性两个方面来分析？解释一下，为什么这两项研究可以获得更长的 PFS 数据？

莫书金教授：首先补充一下，在AURA 1研究的一线治疗中，纳入的60名患者中，30名接受了80mg奥希替尼治疗，另外30名接受了奥希替尼治疗。结果表明，两组的PFS曲线非常接近。由此我们知道，80 mg 的奥希替尼就足够了，不会进一步提高生存获益。

第二代TKI和第一代TKI的区别在于有一个第二代TKI。三代奥希替尼的特点是结合位点不同。当肿瘤发生突变时，第一代和第二代TKI不能结合产生耐药性；但是第三代TKI的结合位点是C797，即使存在，也不会改变ATP的结合能力。因此，三代TKI具备同时控制敏感位点和突变的能力。这是奥希替尼的最大优势之一。

奥希替尼的第二个优势是其控制脑转移的有效性。TKI 治疗后约 20% 的 PD 患者有脑转移。奥希替尼具有很强的穿透血脑屏障的能力，可以降低脑转移的风险。

第三种奥希替尼毒性较小。厄洛替尼的不良反应主要是皮疹和药物代谢问题；此外，约4%的患者在使用吉非替尼后会出现肝毒性。奥希替尼在这两个方面的毒性较小。

刘哲峰教授：ESMO刚刚结束的研究成果备受关注，但只是公布了初步结果。尽管该研究包括来自中国多个研究中心的患者，但此次发布的数据仅包含极少数中国患者。预计明年年底将发布包含大部分中国患者的研究数据。那么，请问蔡教授，您对明年包括大多数中国患者的数据有何期望？

蔡秀玉教授：我觉得和研究一样，亚洲人研究的数据结果可能会更好，这可能与亚洲人EGFR突变位点密切相关。

莫书进教授：我不这么认为。虽然AURA 3研究中来自中国的数据更好；其中，中国人和西方人的有效性和PFS大致相同。该研究的奇怪之处在于，该组中包括的非亚洲西方人的 PFS 较差，这与之前的研究有很大不同。

蔡秀玉是：在今年CSCO报道的1050研究中，亚洲年轻患者的PFS达到了18.4个月。根据这项研究的结果，我的理解是，18.4 个月并不比 18.7 个月的 PFS 短多少；那么对于没有中枢神经系统转移的年轻亚洲患者，两者的疗效是否相同？

莫书金教授：我从来不用一个数字来决定一个病人的治疗方案；这不是多一个月或少一个月的问题。对于中国的研究，亚组分析的结果只是建议，不一定更好。对于二代TKI，最重要的问题是患者能够接受的药物毒性程度。我相信中国人群的剂量略高，耐药性更高；然而，在该研究中，66% 的入组患者接受了剂量减少。因此，药物耐受性极为重要。

蔡秀玉教授：请问莫书金教授，您为什么将肺癌脑转移患者排除在1050研究之外？

莫书进教授：显然。首先，在1050研究设计之初，我们对脑转移患者使用的药物剂量知之甚少。其次，该药物的临床前试验已经证实其毒性较高，因此该组中的大多数患者都会接受剂量减少。减少剂量后，与药物有关的副作用也减少了。因此，我们决定排除脑转移患者。在研究和设计时需要考虑预期的结果。如果不知道该药物对脑转移是否有效，即使从商业角度来看，也不应该包括此类患者。

蔡秀玉教授：那么在您的临床工作中，您将患者分为幸运患者和不幸患者吗？例如，倒霉的患者在第一代甚至第三代TKI治疗后很快就会产生耐药性；而幸运的患者可能对一代、三代，甚至化疗产生显着影响。

莫书金教授：这是一个很好的问题。我们之前说的是精准治疗，但是你说的“精准-精准治疗”，就是将EGFR耐药分为不同的亚组，然后选择相应的靶向治疗。这是未来的发展方向。但我的另一个想法是，肿瘤监测是主要的，即无法在治疗开始时区分患者的效果，因此需要持续动态监测基因变化。例如，研究药物治疗两个月后肿瘤缩小了，但残留肿瘤中仍然存在EGFR突变。那么，是否需要使用二代、三代药呢？这将是年轻医生的责任。

当靶向治疗遇到免疫治疗

蔡秀玉教授：再问莫书金教授一个问题。从OAK研究的亚组分析可以看出，EGFR突变的肺癌患者免疫治疗效果不佳。然而，在现实世界中，一些EGFR突变患者的PD-L1表达水平更高；那么，您会建议此类患者接受免疫治疗吗？

莫书金教授：我们最近有一项研究，涉及400多名患者，包括EGFR突变患者和野生型患者。在EGFR突变患者中，约15%的患者PD-L1表达大于50%；其他患者约占25%-30%。因此，确实存在EGFR突变的患者PD-L1高表达。但是，如果患者同时存在EGFR突变和PD-L1高表达，我仍然推荐使用TKI。原因很简单。首先，根据研究结果，即使PD-L1高表达，患者的有效率也只有45%。其次，每天口服1粒，远比住院时每3周静脉注射一次方便得多。所以，在没有进一步研究结果的情况下，我还是更喜欢TKI。

蔡秀玉教授：对于这样的患者，你怎么看待靶向药物和免疫药物的联合使用？因为我们知道联合研究因某些患者的 ILD（间质性肺炎）而终止。

莫树金教授：ILD主要出现在联合使用奥希替尼时。目前还不知道这个功能在使用第一代时是否增加了ILD。类似研究入组的病例不多，ILD的数量也不多，因此需要在这方面进行更多的研究。

对于EGFR突变患者的PD-L1抑制剂已经有很多讨论，其中最重要的是722研究。该研究纳入了TKI耐药后没有发生突变的患者，比较了+或+化疗与单独化疗的疗效，但研究仍在进行中。

蔡秀玉教授：ESMO今年发布的研究结果分析了大样本数据，表明ILD患者认为预后会更好。我不知道它的生存数据是什么。您认为有不良反应的患者可能会有更好的预后吗？

莫书金教授：我不会使用回顾性数据分析。虽然数据比较大，但相信这个分析结果并没有给出明确的理由。在统计学上，我们可以找到很多预后分析的方法。例如，头发更长、身高更高的人更有可能有更好的预后。然而，没有单独的统计预测。它需要是合理的。还有机制的问题。

刘哲峰教授：另外，我想问两位教授一个比较实际的问题：中国大陆和西方国家的药品审批制度和医疗保险制度有很大的不同。那么，基于中国大陆国情，针对中国大陆EGFR突变肺癌患者的高发，如何从药物经济学的角度和全程治疗管理的角度进行临床决策和治疗？

莫书金教授：2009年发表后，吉非替尼的价格比较高，中国人用的不多。尽管未来越来越多的有钱人可以支付，但仍有大量患者无法支付。如今，吉非替尼进入医保范围，价格大幅下降。我们当时的研究成果已经平民化，每个病人都有机会吃对药。我相信改变需要时间；医疗体制改革不可能一蹴而就，但最终精准治疗可以应用于每一位中国患者。

今天，我们不仅对研究进行了讨论，还对莫书金教授对研究的评论有了更深入的了解。其中印象最深的是一张图，说研究战胜了研究。这种自嘲的精神是我们年轻医生需要勇敢面对的。未来，精准治疗可能不是一个简单的词。那么，希望在莫树金教授的指导下，我们中国医生能够在世界舞台上发出更多的声音。