干货满满，接住！乳腺癌珠单抗曲妥珠靶向治疗

干货满满，抓紧！

作者丨因果

来源丨肿瘤内科频道

乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤。发病率逐年上升，并有低龄化趋势。其病死率居女性恶性肿瘤之首。为了提高患者的生存率和生活质量，我们需要寻求新的治疗方法。降低乳腺癌复发率的方法。

靶向治疗是在传统手术、放疗、化疗三种治疗方式之外的一种全新的治疗方式。具有特异性强、疗效显着、毒副作用小等优点。它伴随着药理学和分子生物学的研究。深入开展靶向药物研究与应用取得突破性进展。目前，乳腺癌靶向治疗的靶点或通路主要包括HER-2、VEGF、EGFR、PARP、PI3K/Akt/mTOR、CDK4/6等。

一

靶向 HER-2 药物

人表皮生长因子受体2（HER-2）在正常组织中不表达，在肿瘤组织中过度表达。20%~30%的乳腺癌患者发现HER-2基因过度表达，其高表达它与乳腺肿瘤的发生、发展、预后和转移密切相关，该类型乳腺癌侵袭性强，预后差。抗HER-2靶向药物出现后，乳腺癌患者的预后HER2靶向药物主要分为3类：

曲妥珠单抗

曲妥珠单抗()是全球首个针对HER-2的人源化单克隆抗体，特异性结合HER2受体的胞外IV区，抑制HER2受体的激活。该药物于1998年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。曲妥珠单抗在乳腺癌的辅助治疗、新辅助治疗和转移治疗中起主导作用。

研究表明，辅助曲妥珠单抗治疗1年可使乳腺癌复发的相对风险降低46%～52%，死亡的相对风险降低约33%。联合化疗可显着提高新辅助治疗的病理完全缓解率（pCR）、客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。但要注意曲妥珠单抗的心脏毒性。

帕妥珠单抗

()是第二个针对HER-2靶点的重组人源化单克隆抗体，特异性结合HER2受体的胞外区，抑制HER2受体的激活。

帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗可治疗曲妥珠单抗单药治疗失败的转移性乳腺癌患者，可提高患者的临床缓解率。2014年，英国癌症协会决定使用曲妥珠单抗、多西他赛和帕妥珠单抗作为HER-2阳性转移性乳腺癌的标准治疗方案。

帕妥珠单抗作为单药对心脏有毒性作用，但这种副作用比曲妥珠单抗小得多。

拉帕替尼

拉帕替尼()是喹唑啉衍生物，一种新型口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于EGFR和HER-2靶点。拉帕替尼口服耐受性良好，可以穿透血脑屏障。联合化疗对乳腺癌脑转移患者有很好的疗效。

拉帕替尼目前主要用于接受过化疗和曲妥珠单抗治疗的HER-2过表达患者的二线治疗。研究表明，曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗一线治疗后出现进展的HER-2阳性乳腺癌患者疗效优于单用拉帕替尼，主要表现在显着延长PFS、临床获益率已显着改善，总生存期（OS）有显着改善趋势。

拉帕替尼也显示出心脏毒性，但毒性低于曲妥珠单抗。

T-DM1

T-DM1是一种新型HER-2靶向治疗药物，与曲妥珠单抗和微管抑制剂美登素DM1联用。它不仅具有曲妥珠单抗的靶向治疗作用和细胞毒物质的抗肿瘤作用，还能促进细胞毒药物与HER-2表面受体的结合，增强肿瘤细胞的杀伤力，减少不良反应。

T-DM1单药疗效优于拉帕替尼联合卡培他滨，可显着延长mPFS和OS。目前，T-DM1已取代拉帕替尼成为曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期乳腺癌治疗失败的二线标准治疗药物。

来那替尼

() 是一种不可逆的泛 ErbB 受体酪氨酸激酶抑制剂，用于 HER-2 和 HER-1 多个靶点。HER-2阳性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗对来那替尼耐药后仍取得了良好的治疗效果。

对于对曲妥珠单抗敏感且耐药的乳腺癌患者，曲妥珠单抗联合来那替尼可能比单药治疗更有效。

二

靶向 VEGF 靶点的药物

血管内皮生长因子（VEGF）是血管生成的关键因素，血管生成是肿瘤发生、发展和转移的主要原因。因此，靶向血管生成治疗也是乳腺癌治疗的重要策略之一。

目前可应用于乳腺癌的抗血管生成药物包括：靶向VEGF的贝伐珠单抗、靶向血管内皮细胞生长因子受体2()的雷莫珠单抗、多靶点索拉非Nib和舒尼替尼。

贝伐单抗

贝伐珠单抗（）是全球首个针对血管内皮生长因子A（VEGF-A）亚型的重组DNA人源化单克隆抗体，可选择性结合VEGF并阻断其生物活性，影响新血管的形成，从而抑制肿瘤的生长。

2004年2月，美国FDA批准贝伐单抗作为世界上第一种抑制血管生长的单克隆抗体用于临床。但后续研究发现，贝伐珠单抗联合化疗可以提高HER-2阴性的局部复发或转移性乳腺癌的mPFS，但OS并未获益，严重不良反应的发生率增加。因此，2011年11月，美国FDA出于安全性和有效性的考虑，撤销了贝伐单抗用于乳腺癌治疗的适应症。

然而，贝伐单抗在晚期乳腺癌中的研究并未终止，其他多项研究表明，贝伐单抗联合化疗一线治疗取得进展后，二线和三线贝伐单抗联合单药化疗仍然可以实现PFS和OS。有利。

上述阳性结果虽然重新唤醒了人们对贝伐单抗治疗的信心，但从获益和风险评估来看，2014年美国ASCO晚期HER2阴性乳腺癌治疗指南提出贝伐单抗仅适用于重度或重度症状。危及生命的内脏转移患者。

索拉菲尼

索拉非尼 () 是一种口服药物，用于包括多种酪氨酸激酶受体在内的多靶点抗血管生成。

比较索拉非尼联合化疗对治疗期间或治疗后进展的HER-2阴性转移性乳腺癌疗效的研究表明，PFS具有统计学意义，但改善的临床意义较小，需要进一步的临床研究。

雷莫珠单抗

() 是一种完全人源化的单克隆抗体。

研究表明，雷莫珠单抗联合多西紫杉醇治疗转移性乳腺癌患者的PFS较多西紫杉醇联合安慰剂有所提高，但尚未达到mPFS（主要终点），因此雷莫珠单抗是否可用于乳腺癌患者，需进一步临床研究证实。

舒尼替尼

() 作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，同时抑制 VGFR 和 Fms 样酪氨酸激酶受体。

一项III期临床研究表明，单独使用舒尼替尼与卡培他滨相比，治疗既往治疗过的HER2阴性晚期乳腺癌并未带来生存获益，因此关于舒尼替尼治疗晚期转移性乳腺癌的计划还需要更多的临床试验进一步研究确认。

三

EGFR药物

新增36种医保药品和曲妥珠单抗支付价目表，备受关注。价格降低了 67%。售价7600元/瓶。

本次列入药品目录的36种药品中，西药31种，中成药5种。与2016年平均零售价相比，议价药平均降幅达44%，最高降幅达70%。其中，罗氏的乳腺癌抗体曲妥珠单抗将比2016年平均销售价格低67%。公司肺癌药物厄洛替尼的价格将下降58%。曲妥珠单抗、厄洛替尼、利妥昔单抗

表皮生长因子受体 (EGFR) 是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体。EGFR在正常乳腺的发育、成熟和退化过程中起重要作用。EGFR还与抑制肿瘤细胞增殖、转移、侵袭、血管生成和凋亡有关。

西妥昔单抗

西妥昔单抗()可特异性作用于EGFR的胞外区，竞争性阻断表皮生长因子等配体与EGFR的结合，使受体失活，从而阻断肿瘤细胞的信号转导，抑制增殖并诱导细胞凋亡。

在乳腺癌的治疗中，大量的临床前研究证实，西妥昔单抗联合化疗或放疗可发挥协同作用，较西妥昔单抗单药治疗提高了客观缓解率。

吉非替尼

() 是一种小分子、可逆的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂。体外实验研究表明，它可以抑制动物乳腺癌的生长，但多项针对晚期转移性乳腺癌的II期临床试验显示疗效不尽人意。

研究表明，对于接受他莫昔芬治疗后发生转移或复发的乳腺癌患者，吉非替尼联合他莫昔芬的临床获益率高于他莫昔芬联合安慰剂。

厄洛替尼

厄洛替尼（ ）对于接受过贝伐珠单抗和厄洛替尼节律化疗的HER-2阴性转移性乳腺癌患者，使用卡培他滨联合环磷酰胺、厄洛替尼和贝伐珠单抗进行伐珠单抗治疗后，临床受益率显着提高，中位数进展时间显着延长。一些体外研究表明，厄洛替尼可以显着抑制炎性乳腺癌的进展，为未来炎性乳腺癌的治疗提供了一种替代方法。

四

mTOR 药物

磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B/哺乳动物雷帕霉素靶点 (PI3K/Akt/mTOR) 是细胞中重要的信号通路。在乳腺癌的发生发展过程中，PI3K/AKT/mTOR通路发挥着重要作用。

一方面，它位于 HER2 通路的下游。PI3K/AKT/mTOR通路激活参与曲妥珠单抗治疗耐药；另一方面，它还与雌激素受体（ER）信号通路相互作用，参与内分泌治疗的继发性抵抗。该药的病机。

坦莫司

() 是第一个 mTOR 抑制剂。II期临床试验证实了坦西莫司联合来曲唑治疗转移性乳腺癌的疗效。研究结果显示，90名乳腺癌患者的临床受益率均在75%以上。

依维莫司

依维莫司是 mTOR 靶蛋白的抑制剂。大量研究表明，依维莫司可以通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路的活性来逆转芳香酶抑制剂的耐药性。在HER-2阳性乳腺癌中使用依维莫司联合曲妥珠单抗可以逆转曲妥珠单抗的耐药性，同时增强曲妥珠单抗的抗肿瘤活性。

对于芳香化酶抑制剂治疗失败的绝经后晚期乳腺癌患者，改用其他内分泌药物联合依维莫司将成为逆转内分泌治疗耐药的新策略。2012 年 7 月，FDA 批准 用于治疗激素受体阳性和 HER-2 阴性的绝经后晚期乳腺癌患者。

五

CDK4/6抑制剂

细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 (CDK4/6） 是一种丝氨酸 (Ser)/苏氨酸 (Thr) 激酶，可与细胞周期蛋白 D 结合以调节细胞从 G1 期向 S 期的转变。

皮波萨克

()是一种CDK4/6抑制剂，可以抑制CDK4/6，从而阻断肿瘤细胞增殖。II期研究结果表明，与来曲唑作为ER阳性和HER2阴性晚期乳腺癌绝经后患者的一线治疗相比，联合来曲唑具有显着的PFS获益（20.2个月对比 .10.2 个月，P<0.001）。

基于II期试验取得的显着成果，2015年2月，美国FDA加快批准匹沙瑞特联合来曲唑作为治疗绝经后ER阳性和HER2阴性晚期乳腺癌的初始方案。

六

/2突变的PARP抑制剂

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）影响DNA损伤的修复，使DNA损伤累积，最终诱导肿瘤细胞凋亡。在三阴性乳腺癌(TNBC)中，由于/2缺陷或突变，PARP抑制剂()可抑制/2介导的同源重组DNA修复，促进肿瘤细胞凋亡，从而增强放疗和烷化剂和铂类药物的疗效。化疗药物。

目前，作为代表的PARP抑制剂正在进行相关的临床试验。

七

其他新型靶向药物

氧化酶-2 (COX-2）

COX-2在大多数正常组织中不表达，但COX-2在多种恶性肿瘤中过度表达。COX-2过表达与肿瘤生长、增殖、HER-2过表达、患者无瘤生存率下降密切相关。此外，临床研究表明，COX-2抑制剂联合芳香酶抑制剂药物比单独使用芳香酶抑制剂药物更有效。作为一种新的治疗靶点，COX-2抑制剂需要进一步研究以证实其疗效。

热休克蛋白 (HSP)

热休克蛋白90()是生物进化过程中一组高度保守的分子伴侣。它在肿瘤的发生、发展和预后中起着重要作用，已成为新兴抗肿瘤药物的靶点。重要的蛋白激酶包括跨膜氨基酸激酶受体HER-2、血管内皮生长因子受体、CDK4等。其中，HER-2是最敏感的蛋白激酶，抑制剂有利于提高肿瘤药物治疗的敏感性。

PD-1 和 PD-L1

程序性死亡受体1（PD-1）和程序性死亡受体-配体1（PD-L1））是参与肿瘤免疫逃逸的信号通路。目前有研究表明三阴性乳腺癌当PD-L1 表达在癌症患者（TNBC）中呈阳性，免疫治疗药物（如）可作为此类患者的重要治疗方法。

参考

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