肿瘤靶向治疗的研究进展突飞猛进耐药回1代居然是它

肿瘤靶向治疗的研究进展突飞猛进，但都逃不过耐药性的魔爪。第一代→第二代→第三代TKI（靶向药物）耐药后，患者似乎筋疲力尽。幸运的是，基因检测技术（如NGS）的进步给耐药患者带来了新的希望，精准、精准、精准地打破了传统的TKI顺序用药思维。在某一突变类型（如EGFR）中，对某一基因型的异常进行进一步细化，利用该位点的有效TKI进行治疗。

有很多临床病例报道，部分患者在TKI耐药第三代后第一代已见效。今天小编就带大家一睹各种EGFR/ALK/ROS1/MET突变的神奇精准用药治疗案例。

EGFR文章

用第一代药物拯救奥希替尼耐药突变，吴一龙/陆顺教授国内真实案例验证

说到EGFR，目前市面上最强的TKI就是众所周知的第三代TKI奥希替尼（）。三代耐药后怎么办？首先要明确耐药机制，才能对症下药。

1.奥西替尼用于初始治疗，单突变介导的耐药性；二线使用，/共突变介导的耐药性

突变是奥希替尼耐药的主要原因。然而，奥希替尼的不同用途引起的突变是不同的。

研究发现，奥希替尼用于一线和后线应用时（即1/2代耐药后发生突变时），引起的突变结构不同。

奥希替尼用于一线（初始治疗）时，由于是直接抑制，耐药后只会出现单突变（不伴随），第一代TKI治疗有效。

奥希替尼用于后排。耐药后出现的共突变（和同时）分为顺式（cis）和反式（）两种结构，其中反式结构可用于1代+3代处理，情况为详细显示如下。

2.奥希替尼一线耐药后出现单突变，第一代TKI治疗可逆转耐药！

第一代TKI（易瑞沙、特罗凯、）对单突变治疗敏感，临床病例也有报道。

一名 78 岁女性晚期肺腺癌患者在服用阿法替尼 30 个月后出现耐药。发现有突变，用了奥西替尼，7个月后进展，基因检测阳性，但阳性，无突变。基于未发生突变，患者再次挑战1代吉非替尼（/天）以达到部分缓解PR。

图A为阿法替尼治疗前后对比，图B为奥西替尼治疗前后对比，图C为吉非替尼治疗前后对比。

虽然本案二线并未使用奥希替尼，但理论上奥希替尼一线应用只会出现单突变，只需使用一代药物即可挽救。耐药后，可能会检测到突变。 可以再次使用。通过这种药物顺序安排，患者可以有两次机会受益于奥希替尼。所以，从耐药机制来看，其实还是建议尽早使用奥希替尼，耐药后的治疗比较简单。

3. -采用1+3代，吴以龙教授/陆顺教授精彩案例展示

今年，吴一龙教授团队在JTO上发表了国内首例转突变完整治疗案例。患者为一名 44 岁男性，患有肺腺癌。接受阿法替尼治疗后发现突变，他接受了奥希替尼治疗。7.四个月后，病情恶化，NGS检测发现了19个del和3个突变。它是一种反式突变。患者接受了第一代和第三代TKI治疗（厄洛替尼+奥希替尼）。1周内症状明显缓解，1个月后突变消失，2个月后突变消失。CT 也显示部分缓解。三个月后又进展，出现顺式突变。用阿维替尼、化疗+贝伐珠单抗治疗后，脑膜进展，顺式和反式共存。反式丰度更高。患者接受了三代和一代TKI治疗，次日头痛呕吐立即缓解。该患者于2018年9月因脑膜进展而去世，从确诊晚期肺癌开始的总生存时间达到3.7年。

陆顺教授最近也在JTO杂志上发表了国内的嬗变疗法案例。一名 42 岁女性肺腺癌患者在多线耐药（厄洛替尼、化疗）后接受奥希替尼治疗。3年后出现耐药，共突变，转结构，1代+3代治疗，联合贝伐珠单抗8个月。

总结：奥希替尼耐药并不是死胡同。首先，必须明确耐药机制，寻找次要驱动基因突变。突变是产生耐药性的部分原因。对于单突变和转突变结构，可采用1代±3代进行处理。总之，耐药的治疗还是很讲究个体化、靶向用药的，动态基因检测是最好的“指南针”。

ALK篇

洛拉替尼耐药后用克唑可挽救，精准用药可为ALK患者带来长期生存

多项研究表明，ALK阳性患者的生存期可超过6-7年。这不是偶然的，也不是单独一个强TKI的结果，而是多个ALK-TKI的结果。

虽然不同的1/2/3代ALK-TKI针对的是ALK靶点，但每种药物对不同ALK亚型的敏感性差异很大，这也提醒我们在耐药后要积极寻找异常部位，选择对治疗最敏感的目标TKI出人意料地获胜。跳出传统的1代→2代→3代顺序用药模式，可以更灵活地切换到最有效的TKI，同时解决三代耐药后无药可用的困境。

下表显示了几种ALK靶向药物对不同基因位点的IC50（数字越小，对肿瘤的敏感性越好，绿色=更敏感，黄色=中度敏感，红色=不敏感）。

1.劳拉出现耐药后，用克唑替尼逆转耐药

一名52岁女性ALK重排患者在克唑替尼耐药后接受二代TKI色瑞替尼治疗，再次进展后接受化疗（卡铂-培美曲塞）治疗，6个月后出现缓解。复发后再次接受克唑替尼治疗无效，参加了劳拉替尼的临床试验，肿瘤缩小。八个月后，肝转移恶化，总胆红素水平升高（0.8mg/dl）。劳拉被迫停药。患者接受低剂量长春瑞滨治疗未见缓解。

基因检测显示存在两个耐药突变 (-)，表明克唑替尼可能再次易感。患者再次开始使用克唑替尼，效果显着。随着肝功能衰竭的好转，患者的临床情况迅速好转。出院后继续接受克唑替尼维持治疗，效果持续6个多月。

印度廉价抗癌药的对与错

印度仿制药抗癌药被称为医药界的“超级A货”，因为其价格只有合法“洋药”的十分之一甚至更少，因此买不起药的患者跃跃欲试为他们。. 然而，这些仿制药被认为是“假药”，因为它们在中国没有被批准。近日，南京一对夫妇因代购销售印度抗癌药而被检察院起诉。因为没有专利

图A为患者的治疗史；图B为劳拉替尼治疗前后的CT图像，从左到右：劳拉替尼治疗前、劳拉替尼治疗后缓解、劳拉替尼耐药、克唑替尼再次挑战治疗后缓解

2.劳拉发现耐药后“MET扩增”罪魁祸首，巧妙使用克唑啉逆转病情，活了6年多

2012 年 10 月，一名 40 岁女性晚期肺腺癌脑-ALK 重排患者在放疗后接受克唑替尼治疗，进展后接受培美曲塞 + 卡铂治疗。再次进展后，他接受了第二代TKI 治疗。耐药后，使用多西他赛和克唑替尼无效。2016 年 6 月，该患者参加了劳拉替尼试验。9个月后，纵隔淋巴结缓慢增大，继续使用劳拉替尼7个月。考虑到可能发生多发转移，医生建议进行全身治疗。患者拒绝化疗（之前化疗的副作用比较大）。考虑到已有克唑啉复治成功案例，患者对克唑啉耐受性较好。2017年10月再次使用克唑替尼，效果良好。目前已实现PR部分缓解14个多月，已活了6年多。

为了探究耐药的原因以及克唑啉药效的原因，研究人员对治疗前后患者的脑部病变和淋巴结进行了Dx Test的NGS基因检测，发现所有样品显示出高 MET 蛋白。表达。然后用v3检测治疗后的纵隔淋巴结病灶标本，发现ALK-和MET扩增（2.61）。结果还显示MET通路的异常是 Ni耐药的原因，克唑替尼可以同时针对ALK和MET靶点，有效攻克耐药性。

总结：从以上两例ALK阳性病例来看，虽然ALK-TKI的种类很多，但还是要合理安排用药顺序，解决耐药问题。仍然需要寻找耐药性的二次突变，并针对不同的靶点给出相应的TKI。对待。此外，靶向耐药后，必须注意其他通路的激活，如MET扩增。只有及时的基因检测和精准的用药才能实现长期生存。

ROS1

克唑啉耐药机制大盘点，从基因检测角度分析耐药后个体化治疗

克唑替尼是唯一获得 FDA 批准的用于 ROS1 重排/融合的靶向药物。耐药后机制复杂，如何处理是临床难题。然而，目前有多种 ROS1-TKI 正在开发中（包括劳拉替尼、卡博替尼、恩曲替尼、色瑞替尼等）。近日，SCI还发表了对克唑啉耐药机制的解释。让我们来看看。

1.ROS1点突变是克唑类耐药的主要原因，可通过新的靶向药物治疗

ROS1阳性耐药的机制包括EGFR、KIT等旁路激活，以及下游通路异常（如RAS/RAF/MEK通路、PI3K通路、JAK/STAT通路等）。此外，点突变，如，，/F，和。

对于旁路和下游信号激活的患者，可选择化疗或新一代ROS1-TKI。对于 ROS1 点突变，不同的亚型对应不同的 TKI 治疗敏感性。例如，最常见（占 80%）的潜在可用靶向药物是卡博替尼。每个位点突变的治疗药物选择不同，如下表所示。

2.ROS1耐药序贯治疗案例展示，体现精准用药理念

在另一篇新发表的 SCI 文章中，我们还总结了 ROS1 突变亚型的 TKI 敏感性。

下表显示了不同位点突变的ROS1-TKI的IC50（数值越低灵敏度越好，绿色=更敏感，黄色=中度敏感，红色=不敏感），标记*表示它有发生在患者身上。, $ 表示在生物信息学模拟中发现的。

与EGFR/ALK靶点不同，ROS1市场上靶向药物较少，耐药性处理困难，病例报告较少。编辑器将向您展示一个 ROS1 案例。虽然失败了，但是整体的治疗方法是明确的，大家都可以使用。参考。

2017年1月，一名59岁的ROS1融合、一线克唑替尼耐药的女性患者接受了劳拉替尼治疗。2018年1月，病情有所进展。胸膜活检显示 ROS1- 突变，没有发现其他途径的激活。由于研究表明卡博替尼是敏感的，因此患者接受了卡博替尼 60 毫克/天的治疗。由于2级恶心和肌痛，剂量不能进一步增加到标准剂量（/天）。肿瘤继续进展，患者接受卡铂+培美曲塞化疗，培美曲塞维持治疗。进展后，肝脏病变的基因检测显示 ROS1 突变仍然存在，没有其他途径被激活。患者接受卡铂+紫杉醇治疗，2个周期化疗后病情进展。

总结：ROS1靶向进展不如EGFR/ALK快，但治疗模式也遵循“精准”二字，靶向TKI给药也是未来耐药治疗的发展方向。在这种情况下，当反复确保没有其他途径被激活时，卡博替尼的使用未能缓解疾病的进展。研究人员首先认为患者不能耐受标准剂量的卡博替尼，导致疗效不够。但是，在病例中使用动态基因检测指导用药的想法值得借鉴。

MET文章

吴义龙教授用卡博替尼+奥希替尼挽救MET继发突变引起的克唑替尼耐药

患者，女性，44岁，IV期肺腺癌，EGFR突变，吉非替尼治疗后发生突变，转用奥希替尼治疗。第一次液体活检显示 MET 扩增、突变和奥希替尼联合克唑替尼治疗，实现了 PR 的显着改善（图 A）。3个月后病情复发。患者进行了第二次基因检测，发现MET获得性耐药突变，/H，突变伴随着突变，是新的突变，以前没有报道过。患者同意试验药物并开始使用卡博替尼（每天 80 毫克）联合奥希替尼进行治疗。一周后，呼吸困难和不适症状缓解，可以下床活动，体力逐渐恢复，并且减少了疾病的焦点。. 一个月后，病情恶化，第三次液体活检发现突变，而其他三个突变消失，突变从44%增加到65%。

计算机预测分析显示/H/V和位点突变导致对克唑替尼耐药，但对卡博替尼影响不大。然而，单独的突变会导致 MET 蛋白的环结构域不稳定，影响卡博替尼的疗效解释了患者的进展。

总结：本案例完美诠释了动态基因检测指导用药的精髓。奥希替尼耐药后MET的激活是通过组合方式控制的，然后MET耐药对克唑啉的共突变，随后吴教授巧妙的改用对这个位点敏感的卡博替尼，挽救你的生命。最终分析还揭示了卡博替尼耐药的分子原因。

总结

从肺癌EGFR/ALK/ROS1/MET靶向耐药的案例来看，耐药的原因层出不穷，极其复杂。要选择最合适的治疗方案，动态基因检测是非常必要的。只有找到“凶手”才能破案！