抗肿瘤药物所诱发肺毒性的药物有哪些？细胞毒性药物

抗肿瘤药物的不良反应种类很多。肺是一个常见的器官。这些肺损伤常被描述为多种临床综合征，其临床表现并不特异。因此，阐明抗肿瘤药物引起的肺毒性非常重要。

抗肿瘤细胞毒药物

1）白小安

它用于治疗慢性粒细胞白血病，现在经常用作造血干细胞移植前的预处理方案的一部分。白消安是第一个报道的与肺毒性相关的细胞毒性药物，据信有症状的肺损伤发生率低于8%。

报告的肺毒性包括急性肺损伤、慢性肺间质纤维化和肺泡出血。诱发肺损伤的症状通常包括咳嗽和进行性劳力性呼吸困难，也可能出现发烧和体重减轻。病程隐匿，发病时间个体差异明显。8 个月以上患者更常见的治疗方法，可导致肺毒性风险增加的阈值剂量约为 500 毫克。

2）卡莫司汀

亚硝基脲类药物用于治疗淋巴瘤、脑肿瘤、黑色素瘤和其他实体瘤，包括乳腺癌，包括卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀和氯乙基亚硝基脲。卡莫司汀是应用最广泛的亚硝基脲类药物，具有早发性（治疗3年内）和迟发性（治疗后3年以上）肺毒性。

卡莫司汀在 1% 的低剂量和 30% 的高剂量引起早发性纤维化和肺泡炎。还有迟发性纤维化。早发性肺毒性的危险因素包括大剂量卡莫司汀（尤其是剂量大于 1500 mg/m2) 以及同时使用其他引起肺毒性的药物。

3）甲氨蝶呤

作为叶酸拮抗剂，用于治疗肿瘤和炎症性疾病。它有多种给药方法，可导致肺损伤。无论剂量如何，它通常被认为是一种超敏反应。最常见于口服低剂量甲氨蝶呤数周至数月后，也见于相对短期静脉内或鞘内注射大剂量甲氨蝶呤后，其中大部分在治疗的第一年内出现肺毒性。

最常见的临床表现是亚急性，表现为呼吸困难、咳嗽和发热。再次使用甲氨蝶呤时肺损伤复发的风险较高，应避免再次使用。

4）博莱霉素

作为抗肿瘤抗菌药，主要用于各种鳞状细胞癌、生殖细胞肿瘤和霍奇金淋巴瘤。它也是最常见的引起肺毒性的抗肿瘤药物。高达10%的治疗可导致致命的间质性肺纤维化，也可能诱发过敏性肺炎和机化性肺炎。

高龄和肾功能不全的患者发生博莱霉素肺毒性的风险很高，除非没有等效的替代品，否则应尽可能避免此类患者。较高剂量的博来霉素（>400U）会显着增加肺损伤的风险，但剂量低于50U时可能会发生损害。

它通常在博来霉素治疗后 1 至 6 个月亚急性发生，但也可能在治疗期间或治疗后 6 个月发生。肺毒性的症状和体征包括干咳、呼吸困难、胸膜炎或胸骨下胸痛、发烧、呼吸急促、肺部啰音、限制性肺通气功能障碍和缺氧血液体征。

5）吉西他滨

用于治疗胰腺癌和晚期非小细胞肺癌。多达 23% 的患者在治疗期间出现呼吸困难，但只有一小部分患者出现严重的呼吸困难、发烧和咳嗽，并伴有影像学检查结果。据报道，发生的中位时间为化疗开始后 48 天，严重肺毒性的发生率在 1% 至 2% 之间。由于其自身作用也可导致免疫抑制，在鉴别诊断其肺毒性时需考虑机会性感染。

6）硼替佐米

用于治疗多发性骨髓瘤。大约 5% 的患者有呼吸困难。已报告了一些严重的间质性肺炎和肺动脉高压的病例。然而，由于机会性感染的风险增加，一元论指出肺毒性。一般不建议重度肺毒性和肺动脉高压患者再次接受硼替佐米治疗。

抗肿瘤靶向药物

图1 分子靶向药物肺毒性（Y, A. [J]. of, 2012, 17(6))

7）EGFR抑制剂

吉非替尼和厄洛替尼是我国上市的EGFR-TKIs，主要用于晚期非小细胞肺癌的治疗。它们在亚洲人群中均表现出相对较高的肺毒性。其中，据报道吉非替尼为2%～6%，厄洛替尼据报道1.8%，过去曾有肺。患病和吸烟的风险更高。常表现为急性呼吸困难，伴或不伴咳嗽或低热，常在短时间内加重。日本患者从服药到出现症状的中位时间为 24 至 31 天。图像中广泛的磨玻璃浸润或肺实变提示高死亡率。拉帕替尼是 EGFR-1 和 HER2 的双重抑制剂（EGFR-2)），诱发肺毒性的风险较低。

8）Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制剂

伊马替尼最常见的肺部并发症往往与水肿有关，严重肺损伤的发生率相对较低。第二代药物达沙替尼的肺部副作用发生率较高，可表现为胸腔积液（10%~35%）、肺动脉高压（0.45%）、肺实质改变。对于肺毒性患者（PAH除外，需要永久用药），必须再次综合评估伊马替尼的风险和获益，也可考虑再次使用小剂量达沙替尼。

9）单克隆抗体药物

与EGFR-TKI相比，单克隆抗体药物引起的肺毒性发生率相对较低。常见且可能相关的有曲妥珠单抗、利妥昔单抗和西妥昔单抗，一般不常见，但可能危及生命。

10）雷帕霉素靶标（mTOR）抑制剂

包括依维莫司和替西罗莫司，常用于晚期肾细胞癌的治疗。肺炎是这些药物的已知副作用。症状和体征包括胸腔积液、缺氧、咳嗽、呼吸困难和不适。严重者有明显的呼吸系统损害表现，但一般停药后可缓解。其中，替西罗莫司报道的发生率在0.5%~5%之间，依维莫司的发生率在8%~14%之间，两者均由轻度肺炎诱发，更严重的肺炎常见。

参考

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2. 陈淑珍，甄永素。抗肿瘤药物所致肺部不良反应的研究进展[J]. 中国癌症防治杂志, 2012, 19(21): 1676-1680.

3. Y, A. DILD in [J]. , 2012, 17(6): 534-541.

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