瑞格非尼在治疗失败晚期肝癌患者中的疗效和安全性瘤

肝癌是肝脏的恶性肿瘤，可分为原发性和继发性两大类。原发性肝脏恶性肿瘤起源于肝脏的上皮或间充质组织。前者称为原发性肝癌，在我国是一种高发、危害极大的恶性肿瘤；后者称为肉瘤，多于原发性肝癌。稀有的。在肝癌诊疗指南中，手术、肝移植、射频消融是治愈早期肝癌的可能方法。对于晚期患者，需要多种疗法和药物的综合治疗。在肝癌分子靶向领域，唯有口服多激酶抑制剂索拉非尼，绝对可以提高患者多年的总生存率。

2007年至2008年，在多次晚期肝癌的III期临床研究失败后，该研究终于得出了积极的结果。索拉非尼与安慰剂治疗晚期肝癌相比延长中位总生存期（OS）2.8个月（10.7 vs 7.9）.

索拉非尼是首个有明确证据表明可以提高晚期肝癌患者生存时间的全身治疗药物，为肝癌分子靶向治疗带来曙光。然而，自2007年索拉非尼被美国FDA批准用于肝癌治疗后，晚期肝癌的全身治疗之路依然崎岖坎坷。一些临床研究的新药要么毒性大，要么疗效差，都打了折扣。戟 III 阶段。在这种治疗的背景下，失败的药物包括舒尼替尼()、布立尼()、厄洛替尼()等。

近10年来，无论是一线还是二线，都没有一种新的分子靶向药物能够显着延长晚期肝癌患者的生存期。在二线临床研究中，索拉非尼治疗失败的患者安慰剂存活时间约为 8 个月。因此，后索拉非尼时代的全身治疗也急需突破。

这是一项全球性研究。中国的首席研究员（PI）是秦树奎教授。该研究评估了瑞戈非尼对索拉非尼治疗失败的晚期肝癌患者的疗效和安全性，该研究最近发表在该杂志上。

是一种口服多激酶抑制剂，可以向 RAF、KIT、RET 和 TIE2 等通路发出信号。该药物已被批准用于治疗转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤。

研究内容

该研究是一项随机、双盲、平行的III期临床试验，由21个国家的152家医疗中心联合完成。2013年5月至2015年12月，573例肝癌患者入组研究，均耐受或接受索拉非尼治疗，肝功能-Pugh A级。

患者按照2:1的比例随机分配到瑞戈非尼组（/d,n=379）或安慰剂组（n=194））。根据地理区域、ECOG PS评分、血管侵袭、肝外疾病和 AFP 水平对患者进行分层。

主要终点是意向治疗人群的总生存期 (OS)。

主要结果

瑞戈非尼显着改善晚期肝癌患者的总生存期（HR=0.63），中位OS​​为10.6个月，优于安慰剂组.@7.8 个月。

安全性方面，瑞戈非尼组所有患者均出现不良事件，安慰剂组占93%（n=179）。常见的临床相关3~4级治疗突发不良事件分别为）高血压（ 15%[]vs 5%[安慰剂]）、手足皮肤反应（13%vs 1%）、疲劳（9%vs 5%）、腹泻（3%vs 0） .

治疗期间，两组共有88例死亡，瑞戈非尼治疗组50例（13%），安慰剂组38例（20%）。其中，前者7例，后者2例被认为与治疗药物有关。

结束语

瑞格非尼是近年来索拉非尼作为二线系统治疗失败后，能够提高晚期肝细胞癌患者生存率的靶向药物。未来的临床试验应该将其与其他全身治疗，甚至三线疗法结合起来。

瑞戈非尼治疗的不良事件与索拉非尼相似，但监测更严密（研究中手足皮肤反应的发生率为 53%，而研究中为 21%）。索拉非尼的不良皮肤事件与患者更好的预后有关，瑞戈非尼是否存在这种现象还有待观察。

显然，在索拉非尼失败后，瑞戈非尼将成为标准的二线治疗。为什么这么多次尝试都失败了，但却成功了？瑞戈非尼II期研究显示出一定的疗效和可控的不良反应，为后续试验奠定了基础。另一方面，该研究有严格的进入标准和细致的分层，排除了对索拉非尼不耐受的患者。

从结果来看，研究中肝癌患者的中位OS相似（7.8 vs 7.9个月），二线达到一线水平。然而，瑞戈非尼也无法避免抗肿瘤治疗——耐药的尴尬局面，耐药后怎么办？

目前，索拉非尼牢牢占据晚期肝癌一线靶点位置，二胎交给瑞戈非尼。三线治疗（安慰剂？）的选择并不多。以OS为终点，任何新药要突破前两座山，都不是一件容易的事。免疫疗法能否开辟新天地？