GIST在GIST的治疗中具有多种作用吗？|青海涛摘要

南方医科大学南方医院消化内科青海涛

概括

GIST 是一种界限清楚的间叶质​​肿瘤（中值大小从 2.7 cm 到 8.9 cm），起源于胃肠道固有肌层，主要位于胃和小肠，但也可以是在胃中 发现于肠道的任何部分。在过去的几十年中，GIST 的发病率有所增加，这可能是由于影像学、内窥镜检查和超声内窥镜检查程序的检出率增加所致。酪氨酸激酶激活和 C-KIT 基因突变是大多数 GIST 的致病机制。基因突变也可导致 GIST 的形成。重要的突变（由于外显子 18 中的取代）使其对伊马替尼治疗具有抗性。当它被称为野生型GIST时，15%的GIST检测不到KIT和突变。免疫组织化学对于区分 GIST 与其他间充质肿瘤（如平滑肌瘤）很重要。GIST 染色 KIT、CD34 和 DOG1 呈阳性。GIST的组织学特征包括梭形细胞型、上皮型或混合型。在小的时候可以无症状，但是当它们变大时，根据它们的位置，它们会产生各种表现，包括胃肠道出血、腹痛、小肠梗阻和吞咽困难。CT、MRI、PET/CT、内窥镜检查和 EUS 用于诊断和转移评估以及对治疗的反应。在转移性 GIST 的情况下，通过 EUS FNA/TCB 或手术后或经皮活检进行组织采集。对于任何可切除的大于 2 cm 的 GIST，或 GIST 是局部和有症状的，或 GIST 有可疑的 EUS 恶性特征，手术是首选的治疗方法。手术类型取决于 GIST 的位置。如今，内镜下切除小于4 cm的胃GIST越来越受到人们的关注，内镜下切除的方法多种多样。

TKI在GIST的治疗中具有多种作用：（1）作为术前6～12个月的新辅助治疗，用于大GIST的肿瘤细胞减少，增加手术的可切除性；（2）作为术后至少三年预防GIST复发的辅助治疗；（3）作为新辅助治疗（考虑使用），用于食管、十二指肠和直肠的食管切除术，保留器官和功能，如腺切除术和腹部手术切除术。

前言

胃肠道间质瘤（GIST）是一种罕见的胃肠道（GI）肿瘤，占所有胃肠道恶性肿瘤的0. 1-3%。但它们是胃肠道中最常见（80%）的间质瘤。它们来源于称为间充质细胞 (ICC) 的纺锤形间充质细胞或这些细胞的干细胞前体。ICC 是存在于固有肌层和周围神经丛中的 GI 起搏细胞（特殊神经细胞）。大多数（50%-70%）GIST位于胃（70%在胃体，15%在胃窦，15%在卡门）或小肠（30%在空肠或回肠、十二指肠） 5%），但它们可以出现在胃肠道的任何部位（结肠、直肠、阑尾共同-5%，食道2%-3%），很少出现在胃肠道外侧（肠系膜、网膜）、腹膜后和胰腺）ICC 干细胞前体。在过去的几十年中，GIST 的发病率一直在增加。多见于中老年人群（中位年龄为60-65岁），以男性为主（3：1）。患者可能长时间无症状，直至出现并发症或转移。大部分GIST 偶尔会在影像学检查、内镜评估、手术或尸检中被诊断出来。根据有丝分裂指数、肿瘤大小和肿瘤位置，将它们归类为低危和高危 GIST，而不是归类为良性或恶性。它们可能有生长缓慢的惰性过程或快速生长的转移性和危及生命的过程。如果能够早期诊断和治疗，预后极好。过去，GIST 被认为源自平滑肌，因为它们在光学显微镜下具有平滑肌特征。20世纪80年代，由于在免疫组化上不具备平滑肌的免疫表型特征，被称为间质瘤。本文将重点介绍 GIST 的流行病学、病理生理学、组织学、临床方面、诊断和更新的治疗策略。对预后进行了审查。

流行病学

在美国，每年诊断出大约 5000-6000 例新的 GIST 病例。根据监测、流行病学和最终结果的数据库，GIST 的发病率从 2001 年的 0.55/人增加到 2011 年的 0.78/人。 2006 年发表的另一项研究表明，在 10自1992年以来，美国GIST的发病率增加了25倍。在欧洲，GIST 从每年 6.5 变为 14.500 万。GIST 的确切发病率尚不清楚。德国一项连续尸检研究发现，50岁以上的人中有22.5%的人存在不足1厘米。GIST 的真实发病率尚不清楚，因为许多肿瘤尚未检测 KIT 或血小板衍生生长因子受体 α () 基因突变。

胃肠道间质瘤的临床表现有哪些？

如今，越来越多的胃肠道间质瘤（GIST）通过胃肠内窥镜检查和各种成像方法（如CT、磁共振成像（MRI）和内窥镜超声（EUS））被发现。小 GIST 不会产生任何症状或体征。然而，当肿块变大时，患者通常会因黏膜溃疡、腹痛或肿块缺血而出现胃肠道出血或梗阻。在大约 50% 的病例中，GIST 表面可见黏膜溃疡。当然，症状和体征取决于肿瘤的位置。胃可伴有吐血、黑便、消化不良、恶心、呕吐或早饱。十二指肠是一个界限清楚的圆形或椭圆形上皮下肿块，通常位于十二指肠的第二至第四部分。它们不会导致十二指肠梗阻或淋巴结肿大，但可能会导致出血、壶腹梗阻和黄疸。它们也可能经常转移到肝脏和腹膜。约10%的胃GIST和15%的十二指肠GIST可有上消化道出血。

小肠（40% 的空肠和 60% 的回肠）的 GIST 可能有小肠出血、疲劳（由于贫血）、腹痛和肠梗阻。与十二指肠GIST相比，更容易引起急腹症；食管 GIST 可能吞咽困难。肠系膜或大网膜 GIST 可能以腹部肿块的形式存在。8%的GIST可能因肠壁破裂和腹膜炎而出现急腹症。偶尔，肿瘤进入腹腔并破裂也可能引起腹腔出血和肿瘤细胞的腹膜播种。GIST 通常会扩散到肝脏和腹腔，但很少会扩散到肺和骨骼。肛肠GIST平均6.9 cm，占5%。大多数肛门直肠 GIST 是无症状的，是在内窥镜或影像学检查中发现的。

如何诊断胃肠道间质瘤？

根据患者的临床表现进行影像学检查或内镜评估。由于大多数 GIST 发生在胃或小肠，增强 CT 可能显示内源性或外源性胃或小肠壁（因为 GIST 通常累及纵向外肌层）和血管增多。小的（5 cm）GIST 是异质的（由于出血、坏死或囊性变），边缘清晰或不明确，几乎没有钙化。CT 是诊断原发性和转移性 GIST 的最常用方法。在 CT 上，GIST 主要与最低密度肌肉增强等压。经过有效治疗，GIST可以缩小，结节消失，变得更均匀。另一方面，治疗后 GIST 出现结节则表明疾病复发。CT的主要缺点是不能区分炎性粘连和邻近器官受累。如果是胃GIST，很难确定肿瘤是来自胃、胰腺、肝脏还是结肠。在评估 GIST 时，MRI 辅助 CT 检查。MRI上，由于出血、坏死、囊性改变，小的GIST通常呈圆形均匀，动脉期强化强烈，而大的GIST通常呈叶状，异质性轻度，并逐渐增大。MRI 对于评估肛门直肠 GIST 和转移性肝脏 GIST 更有用。在 MRI 上，GIST 在 T1 加权图像上对肌肉层的影响最小，而在 T2 加权图像上对肌肉层的影响很大。超过 90% 的 GIST 的平均基线标准摄取值为 5.

应在开始治疗前进行基线 FDG-PET。这不仅是GIST分期的理想检测方法，也是评价治疗反应、评价原发性和继发性治疗耐药性、解决临床情况与CT结果不一致的理想方法。TKI 治疗的主要耐药性可以通过在治疗开始后不久观察 FDG-PET 缺乏代谢反应来确定。经过一段时间的治疗反应后，对TKI的继发性耐药会在GIST的静息区表现出代谢活动（热点）的再现。混合 PET/CT 扫描可作为评估 TKI 治疗患者的最佳手段。在内窥镜下，EUS 可以进一步评估球形或半球形上皮下息肉样病变的外观。最常用的GIST起源于胃肠壁第四层固有肌层，低回声，但也有一些位于第二层，即粘膜肌层[=内镜超声显示不均匀、低回声病变。鉴别诊断包括平滑肌瘤、淋巴瘤和神经鞘瘤。对于超过1 cm的病灶，应采用EUS引导的细针穿刺（FNA）进行诊断，对于2-5 cm的病灶，应采用内镜超声引导的针刺活检（EUS-TCB）进行组织诊断，尤其是当怀疑非 GIST 组织学，如平滑肌瘤，但经 EUS-FNA/TCB 后明确是非常大的 GIST，需要 TKI 新辅助治疗。如果它非常大，有症状的 GIST，在 EUS 上有恶性特征，并且无论 FNA/TCB 结果如何，

EUS 的高危恶性特征包括大 GIST（≥2 cm）、不规则边界、存在异质回声、无回声（囊性）间隙、溃疡、回声病灶、边缘晕和随访期间增大。需要注意的是，内镜下GIST的局灶性黏膜溃疡非常常见，与恶性肿瘤无关。内镜、超声或影像学特征提示 GIST，但无法诊断；仅用苏木精和伊红染色的组织病理学不足以确定 GIST 的诊断。当组织学和 IHS 与 KIT、CD34 或 DOG1 一致时，可明确诊断 GIST。

GIST的风险分层

GIST的侵袭性取决于GIST的大小和有丝分裂指数，以及受影响的解剖结构和患者的年龄。根据美国国立卫生研究院 (NIH) GIST 共识标准，GIST 分为极低风险、低风险、中风险和高风险组，如表 1 所示。

表格1

美国国立卫生研究院胃肠道间质瘤共识标准

根据 NIH 分类，44% 的 GIST 属于高风险类别，24% 属于中风险类别，32% 属于低风险/极低风险类别。有丝分裂指数的重要性还取决于 GIST 的位置。与相同大小、有丝分裂指数和肿瘤破裂的胃 GIST 相比，小肠、食管和直肠的 GIST 更具侵袭性，预后更差，复发率更高。大小≥10 cm、有丝分裂率≥5/50 HPF、GIST位置（非胃）和肿瘤破裂可独立预测完全手术切除后GIST的复发。()提出了NIH风险评估的修改版本，目前()分类已被广泛使用。此版本包括肿瘤大小、有丝分裂指数、原发肿瘤位置和肿瘤破裂。属于高危类别的患者有 15%-20% 的疾病复发风险。除了上述因素外，某些基因水平的突变可能与不良结果有关。这些包括 KIT 外显子 9 突变和缺失，影响 c-KIT 基因的密码子 557-558（外显子 11 缺失）。KIT 外显子 9 突变几乎完全在小肠中发现。如前所述，由于外显子 18 中的取代引起的突变导致对酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼的耐药性。突变通常出现在胃 GIST 中。这些包括 KIT 外显子 9 突变和缺失，影响 c-KIT 基因的密码子 557-558（外显子 11 缺失）。KIT 外显子 9 突变几乎完全在小肠中发现。如前所述，由于外显子 18 中的取代引起的突变导致对酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼的耐药性。突变通常出现在胃 GIST 中。这些包括 KIT 外显子 9 突变和缺失，影响 c-KIT 基因的密码子 557-558（外显子 11 缺失）。KIT 外显子 9 突变几乎完全在小肠中发现。如前所述，由于外显子 18 中的取代引起的突变导致对酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼的耐药性。突变通常出现在胃 GIST 中。

对风险进行分层的一种简化方法是对低风险和高风险群体使用“五分法则”。高危和中危胃 GIST 均大于 5 cm 且每 50 HPF 有 5 个有丝分裂，而非胃 GIST 大于 5 cm 或每 50 HPF 有 5 个有丝分裂被归类为高危。每厘米 GIST 和> 5 次胃有丝分裂可转移约 86% 的病例。胃> 10 cm 和每 HPF 5 cm 和有丝分裂每 50 HPF> 5 的胃 GIST 可以转移。小肠 GIST> 10 cm 有丝分裂 ≤ 50 per 50 HPF 或 ≤ 5 cm 有丝分裂> 5 per 50 HPF 转移潜能> 50%，而小肠 GIST> 5 至 10 cm 有小肠> 5 至 10 cm 有丝分裂。

GIST的手术治疗

如前所述，手术是局部有症状的GIST、GIST≥2cm、EUS下疑似恶性特征的GIST的首选治疗方法。根据国家综合癌症网络 (NCCN)，无症状。但是，如果随访期间 GIST 增加，则应考虑手术。GIST 的 R0 切除（阴性切缘）是手术的主要目的。由于 GIST 几乎从未转移到淋巴结，除非怀疑影像学或内窥镜检查，否则无需常规局部淋巴结清扫。手术方法取决于 GIST 的位置、其对相邻结构的附着或侵入，以及患者的整体医疗状况。如果 GIST 大小小于 5 cm，则应进行腹腔镜手术（楔形切除术）。由于 GIST 通常被假胶囊包围，尝试从胃的小后壁或胃食管交界处的小食道中去除核糖核酸，以维持器官的功能。食管切除术适用于较大的食管GIST。根据胃 GIST 的大小、数量和位置，手术选择包括部分楔形胃切除术、部分胃切除术或胃十二指肠吻合术、部分胃切除术或胃空肠吻合术，以及全胃切除术的 Roux-en-Y 重建术。如果十二指肠 GIST 小且距离壶腹足够远，则可以进行十二指肠端对端切除术。但是，如果 GIST 靠近壶腹或附着在附近的器官上，则需要进行全十二指肠切除术或切除术。如果是空肠、回肠或结肠，则进行节段性切除和端端吻合。直肠 GIST 的手术取决于位置：如果 GIST 位于上直肠或不太靠近肛门括约肌，可以在有或没有临时结肠造口术的情况下进行直肠切除，结肠末端与剩余的直肠吻合。如果 GIST 靠近肛门括约肌，则进行直肠和腹部手术切除（直肠和肛门切除术和永久性乙状结肠造口术）。阑尾的GIST非常罕见，可以通过简单的腹腔镜阑尾切除术治疗。进行直肠和腹部手术切除（直肠和肛门切除以及永久性乙状结肠造口术）。阑尾的GIST非常罕见，可以通过简单的腹腔镜阑尾切除术治疗。进行直肠和腹部手术切除（直肠和肛门切除以及永久性乙状结肠造口术）。阑尾的GIST非常罕见，可以通过简单的腹腔镜阑尾切除术治疗。

总共 80% 的 GIST 是单次注射的，手术被认为是一线治疗。但是，如果 GIST 较大且可能难以手术切除，可在手术前给予 TKI 治疗（新辅助治疗）以减少 GIST。有时，对于可以切除的转移性 GIST，也考虑进行细胞减灭术。如果胃或十二指肠 GIST 出血，则需要紧急手术。

内镜下 GIST 切除术

内镜治疗主要用于治疗无复发或转移的上消化道GIST。可用的内镜切除方法包括内镜摘除术、内镜结扎术（EBL）、内镜黏膜下剥离术（ESD）、内镜黏膜下切除术（ESE）、黏膜下隧道内镜切除术（STER）、内镜全层切除术（EFTR）和内镜联合腹腔镜手术（ LECS）。根据超声胃镜检查，胃GIST根据其在胃壁上的位置可分为4种类型。I 型 GIST 像息肉一样延伸到管腔中，并通过与适当肌肉的连接。II型GIST呈钝角伸入腔侧，与适当肌肉的连接较宽。III 型 GIST 位于胃壁中部。IV型向浆膜突出。在这四种类型中，由于I型与PM层之间的连接较窄，I型最适合内镜下摘除术，而II型病灶也可通过内镜下摘除术去除。但是，对于 III 类和 IV 类 GIST，应考虑 EFTR、LECS 或 NEWS。虽然中度或高危 GIST 可能需要辅助 TKI 治疗和/或其他手术以减少转移和复发的机会，但较小（≤4 cm）的胃 GIST 可以通过内镜安全切除。或新闻应该考虑。虽然中度或高危 GIST 可能需要辅助 TKI 治疗和/或其他手术以减少转移和复发的机会，但较小（≤4 cm）的胃 GIST 可以通过内镜安全切除。或新闻应该考虑。虽然中度或高危 GIST 可能需要辅助 TKI 治疗和/或其他手术以减少转移和复发的机会，但较小（≤4 cm）的胃 GIST 可以通过内镜安全切除。

胃肠道间质瘤药物

包括 TKI 在内的药物治疗已经彻底改变了转移性和不可切除 GIST 的治疗方式。对于转移性和不可切除的 GIST 患者，应给予 TKI 作为最终治疗。应进行转移灶活检以明确诊断，并评估突变分析。辅助治疗在手术后进行，持续 3 年，以降低 GIST 复发的高复发风险（> 50%）。可根据肿瘤大小（cm）、位置（胃、小肠、结肠/直肠等）和有丝分裂指数（每50个高倍视野）预测局部GIST完全切除后的无复发生存期（RFS），并可用于选择辅助治疗的患者。对于较大的 GIST 患者，术前应给予新辅助治疗6～12个月（虽然最佳疗程尚不明确）以缩小肿瘤大小以达到可切除。为保留器官和功能，还应考虑新辅助治疗，如食管GIST行食管切除术，十二指肠GIST行胰十二指肠切除术，直肠GIST行腹膜切除术。PET 应在开始新辅助治疗 / CT 后 1 个月进行，以评估对治疗的反应。如果肿瘤在手术过程中破裂，也建议使用 TKI，并且应至少持续 3 年至终生。一些作者还推荐当 GIST 出现急性上消化道出血时进行新辅助治疗。对于接受新辅助治疗的患者，没有术后治疗指南。对于高危 GIST 患者，TKI 应持续数年。伊马替尼为一线治疗，二线治疗为舒尼替尼和瑞戈非尼，三线TKI作为辅助和新辅助治疗。TKI 的有效性取决于 KIT 和突变。90% 的 KIT 外显子 11 突变的 GIST 和 50% 的 KIT 外显子 9 突变的 GIST 对伊马替尼反应耐药，可能需要增加 TKI 的剂量以提高反应。含有 KIT 的 GIST 外显子 13 和 14 突变对舒尼替尼敏感。瑞戈非尼改善了对伊马替尼或舒尼替尼无反应的局部晚期和不可切除的 GIST 的无进展生存期。最近，由于外显子 18 突变的不可切除/转移性质，添加了一种新的 TKI，称为，包括。它在用伊马替尼或其他 TKI 治疗后仍然存在 阿帕替尼也应该用于越来越多的患者。因此，建议在KIT和测试中进行基因突变，尤其是在即将进行医学治疗时。在开始治疗之前，应该有一个具有 GIST 经验和专业知识的多学科团队参与。进来吧。根据 NCCN 指南，应评估可切除 GIST 的病理学风险。

有复发风险（中等或高风险，取决于大小、有丝分裂率和位置）的患者应接受 TKI 治疗。术前TKI治疗应考虑可切除的高发GIST，以减少手术发生率。应进行影像学检查以评估治疗反应。如果患者对 TKI 治疗有反应，则应继续 TKI 并进行手术。如果 GIST 在 TKI 治疗中进展，可行时应进行手术，但当手术不可行时：（1）对于有限的进展 – (a) 继续 TKI（伊马替尼或 ），并考虑其他选择，例如可行或射频切除 骨转移瘤消融 (RFA)、栓塞、化学栓塞和姑息性放疗； (b) 增加伊马替尼的耐受剂量或改用镇静剂尼替尼。应进行影像学检查以评估治疗反应和患者依从性；(2）对于广泛进展-(a) 增加伊马替尼的耐受剂量或将伊马替尼换为舒尼 (B) 如果 GIST 在舒尼替尼上进展，则换为瑞戈非尼；(c) 如果 GIST 进展，则换为。

无法避免转移或复发的 GIST 病变的治疗

患者应开始使用伊马替尼或阿伐普利林进行治疗。应进行影像学随访以评估治疗反应。王等人。进行了单中心分析，其中晚期和转移性/复发性 GIST 患者术前使用甲磺酸伊马替尼的中位时间 8. 2 个月，在近 30% 的病例中观察到肿瘤缩小。如果反应良好且疾病保持稳定，继续使用伊马替尼或阿伐普利林，并进行手术咨询以考虑切除。如果无法去除，继续使用伊马替尼或阿伐普利林。如果疾病进展，应考虑增加剂量和改变 TKI。如果在服用伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼和阿伐普利尼后 GIST 继续发展，

GIST 随访和生存

目前尚无对接受 GIST 切除术的患者进行随访以评估其复发或转移的指南。目前的做法是基于临床医生的意见，考虑到肿瘤的位置、大小和有丝分裂指数。成像方法和随访间隔因机构而异。虽然复发风险不是零，但极低风险类别的患者可能不需要常规随访。低风险类别的患者可以在 5 年内每 6 个月进行一次 CT 扫描。中高危患者应每 3 至 4 个月进行一次更密切的随访，每 3 个月进行一次 CT 扫描，然后每 6 个月每 5 个月一次，然后每年一次。当PET/CT用于新辅助、辅助或根治性治疗时，在检测反应方面比CT更敏感，

GIST 患者的生存取决于许多因素，包括 GIST 的风险类别或阶段、接受的治疗类型以及治疗后 GIST 的复发情况。如果 GIST 更有限，则 5 年生存率为 94%。如果 GIST 本地转移，它将变成 82%。如果诊断时GIST有远处转移，5年生存率可达52%。

综上所述

GIST是一种重要的胃肠道肿瘤。虽然它们在年轻时可能无症状，但当它们较大或生长迅速时，可有多种临床表现。通过影像学、内窥镜检查和超声波或有时在手术后进行诊断。它们具有独特的基因突变、免疫组织化学特征和风险分层标准。手术或内窥镜切除术和 TKI 是主要的治疗方式。难治性病例正在进行临床试验。随着我们发现越来越多的 GIST 药物，未来的治疗选择将会改变。