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一些临床医生担心，如果一线使用奥昔替尼后出现耐药性，具有EGFR突变的非小细胞肺癌患者可能没有可用的药物。首先，FLAURA的研究证实了奥昔替尼一线治疗的明显益处。其次，奥昔替尼耐药后也不是没有药物。FLAURA研究分析了一线进展患者的二线治疗，结果显示进展后第一次随访治疗最常用的方案是奥昔替尼组患者的含铂化疗，而标准治疗组主要选择奥昔替尼。
EGFR突变非小细胞肺癌患者常见的耐药机制是EGFR依赖和独立的。EGFR依赖突变主要包括EGFR扩增、EGFR三重突变、EGF过表达、下游RAS/RAF突变等。EGFR独立突变包括小细胞转化、FGFR扩增、MET扩增、HER2扩增、下游PI3K突变(E542K、E545K)、mTOR突变等。
T790M突变是第一代和第二代TKI耐药最常见的原因，而奥昔替尼一线耐药中没有获得性EGFR T790M突变。最常见的耐药机制是MET扩增和EGFR C797S突变，其中MET扩增占15%，C797S突变占7%。其他耐药机制包括HER2扩增、PIK3CA和RAS突变等。相对来说，奥昔替尼一线耐药的机制要比二线耐药的机制简单。
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