奥希替尼的耐药与靶向药物的一个特点及治疗方法

奥希替尼（）在我国首次获批至今已有4年多。很多用户都遇到过耐药的问题，这也是靶向药物的一个特点。比如第一代药物吉非替尼（易瑞沙）和厄洛替尼（），出现的主要耐药与突变有关，而奥希替尼的研发也是为了对抗这种耐药突变。PS：当然，从实际使用来看，奥希替尼取得了更大的成功，不仅是针对一代靶向药物的耐药性，还有针对非小细胞egfr突变患者的一线治疗和新疗法肺癌。辅助治疗参见“奥西替尼用于非小细胞肺癌辅助治疗以预防转移和复发”。那么奥希替尼对它的耐药性如何呢？有没有可以使用的后续药物？

奥希替尼的耐药机制

2021 年欧洲肺癌大会 ELCC 上宣布的消息是基于一项观察性多中心研究。招募了 82 名接受奥希替尼一线治疗晚期 EGFR 突变的患者，以评估奥希替尼耐药后的进展模式和安全性。在这些患者中，32.9% 的患者在诊断时已经发现脑转移。中位随访时间为 11.2 个月。结果显示，客观缓解率ORR为68.3%，疾病控制率（DCR）为86.6%，中位PFS为22个月。研究中共有 34%（28 例）的患者出现疾病进展。最常见的转移部位是肺（67.9%），其次是骨（39.3%）和脑（25%）。孤立进展患者占17.9%，寡转移患者占24.4%，其余为全身进展。共有5例患者检测到可靶向治疗的耐药机制，包括MET扩增（3例）、MET扩增/EGFR扩增（1例）和HER2扩增（1例）。

这项研究的结果与其他渠道的反馈更加一致。

对于奥希替尼的耐药性，可以看出MET扩增是主要问题，MET扩增也是部分靶向药物耐药的主要原因；还有MET和EGFR的扩增，以及HER2的扩增。

现有靶向药物中是否有靶向MET扩增的药物？

目前还没有用于MET扩增的药物。与MET相关的获批药物只有一种，即用于MET外显子14跳跃突变的卡马替尼。但必须指出的是，MET扩增和MET外显子14跳跃突变是不同的，不能直接使用。参见文章《非小细胞肺癌患者中MET的异常MET外显子14跳跃突变与MET扩增疗法不同》。对于解决方案，更大的希望还是在新药的研发上。例如第四代靶向药物-ADC药物（抗体偶联药物）U3-1402。U3-1402 是一种靶向 HER3 靶标的偶联药物。HER3()的表达与EGFR突变有什么关系？正是因为研究表明，57%-67%的EGFR突变患者发现了HER3表达。

根据临床资料，共招募了57名患者。中位治疗时间3.5个月，中位随访时间5.4个月。药物U3-1402可以解决多种耐药机制，包括EGFR基因突变、MET基因扩增、HER2蛋白突变、BRAF基因及基因突变引起的耐药。最重要的是，无需关心基因突变引起的耐药性。U3-1402 是可能的。起作用。

这个U3-1402可能是解决奥希替尼耐药的新药。不过还没获批的时候，可以参考之前的文章《第三代靶向药也有耐药性，别怕，还有办法！》。