：索拉非尼单药治疗晚期肾癌临床试验

[摘要] ()是首个口服多靶点生物靶向抗肿瘤药物。通过抑制C-RAF和B-RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性，抑制FLT3和C-KIT等酪氨酸激酶活性[1]，抑制Mcl-1翻译[2]，抑制致癌RET突变[3]等，同时具有抑制肿瘤细胞增殖和血管生成的双重作用。I-II期临床显示其良好的耐受性、安全性和抗肿瘤活性。临床试验III的结果再次证实，索拉非尼可显着延长晚期肾细胞癌患者的无进展生存期和总生存期。显示出明显的抗肿瘤活性。与其他药物联合应用显示出良好的耐受性和治疗前景。2005 年 12 月，美国 FDA 迅速批准了 用于治疗晚期肾细胞癌。2006年9月，索拉非尼（商品名：）被SFDA批准用于中国转移性肾细胞癌的治疗。郑州大学第一附属医院泌尿外科乔保平

[关键词] 索拉非尼靶向治疗多激酶抑制剂晚期肾肿瘤

: 是一个和口服罐细胞和由的。Ⅰ～Ⅱ有那是安全的，在牢房里。Ⅲ即在与细胞和游离（PFS）和（OS）的。在与很好。

1索拉非尼单药治疗晚期肾细胞癌临床试验

1.1 期临床试验

等。总结了索拉非尼目前四项 I 期临床试验的结果 [4-7]。当剂量为每次，每日2次以上时，大部分副作用为轻至中度反应。主要副作用有：疲劳（40%）、食欲不振（35%）、皮疹或皮肤脱皮（27%）、手足综合征（25%）。大多数接受-一天两次的患者最终因不良反应而减少了剂量。因此，索拉非尼的最大耐受口服剂量为每天两次。其中一项试验表明，bid组和较高剂量组的曲线下面积和最大血浆浓度相似[4]。索拉非尼在bid时的血浆药物浓度高于抑制Raf激酶所需的浓度[8]。

1.2 II 期临床试验

[9] 报告了一项 II 期安慰剂对照随机终止临床试验 (RDT) 的结果。该试验共招募了 202 名晚期肾细胞癌患者。索拉非尼bid诱导治疗12周后，采用WHO双径测量标准评价疗效。期间有58例患者因肿瘤进展（增加≥25%）或其他原因退出研究，79例晚期肾细胞癌患者（包括73例肿瘤缩小≥25%）继续服用索拉非尼（本应在 12 周后给予）该组患者的 PFS 为 40 周），另外 65 名肿瘤稳定的患者被随机分组​​，其中 32 名患者继续接受索拉非尼治疗，33 名患者接受安慰剂治疗。在随机化后的第 12 周，索拉非尼组和安慰剂组未出现疾病进展的患者比例分别为 50% 和 18% (P = )。索拉非尼治疗组的 PFS 为 163 天，而安慰剂组仅为 41 天（P = ）。本研究中 202 名 RCC 患者的中位 PFS 为 29 周。本次RDT中，32例晚期肾细胞癌患者既往未接受全身抗肿瘤治疗，索拉非尼作为一线用药。诱导治疗12周后导入治疗后，8例患者退出试验，17例患者继续接受索拉非尼治疗，7例患者随机分配（索拉非尼组n=3，安慰剂组n=4) . 前12周接受索拉非尼治疗后评价疗效，6例（18.18%）PR，8例（2< @5.10%) MR，10例(3111%) SD，3例(9.14%) PD，5例(1<@5.16%)未完成疗效评价。32例中位PFS为40周，疾病控制率导入期后继续服用索拉非尼的17例患者的中位PFS达到64周，而本研究所有202例肾癌患者的中位PFS为64周仅29周，提示索拉非尼作为治疗晚期肾癌的一线药物。

B. 等。[10] 报道了一项 II 期 RDT 试验的最终结果，该试验比较了索拉非尼和干扰素在转移性肾细胞癌一线治疗中的有效性和安全性，共招募了 188 例病例。第1部分：疾病控制率，索拉非尼组（SOR）/干扰素组（IFN）79%/64%；PFS 中位数：SOR/IFN 为 <@5. 7 月/<@5. 6 月；疾病无进展率：SOR/IFN在3月、6月和12月分别为90.0%/70.4%和4<@5.9% /46.5%，11.5%/30.4%。皮肤损伤、腹泻、感冒样症状等不良反应发生率相似。第二部分：干扰素组50例因疾病进展转用bid 的中间FPS<@5.3个月，索拉非尼组44例因疾病进展增加到bid 组的中间FPS为3. 6月。说明索拉非尼作为一线药物和IFN进展后作为二线药物具有明显的抗肿瘤活性。

P. -Rey 等人。报道了一组使用索拉非尼作为一线治疗的临床试验 [11]。这组患者不能耐受或不适合免疫治疗。均经细胞学或组织学证实为肾透明细胞癌。该小组共有26人参加。截至2006年底，初步结果显示，治疗药物索拉非尼具有良好的耐药性。接受性和临床疗效。

1.3 III 期临床

2007 年，MD、Tim 等人。《新英格兰杂志》报道了一项晚期肾癌多中心随机对照（App in）III期临床试验的结果[12]，这是迄今为止最大的晚期肾癌随机对照研究。本研究的入组标准是：①组织学/细胞学证实不可切除的和/或转移性肾细胞透明癌；②有可测量的病灶；③无脑转移；④最近8个月内全身治疗失败；⑤ECOG行为状态评分为0或1；⑥器官功能良好；⑦得分中低。2003年11月至2005年2月，本组共入组903例。随机 1:1。451 例患者接受了索拉非尼治疗，452 例患者被纳入安慰剂组。2005 年 1 月进行的一项无进展生存期的单一计划分析结果显示，索拉非尼组和安慰剂组的客观有效率分别为 10%（包括 1 名患者获得 CR）和 2%，分别为 74% 和 53 %的患者病情稳定，临床受益率分别为84%和55%。PFS 分别为 <@5.8 个月和 2.8 个月。索拉非尼组是安慰剂组的两倍（P <）。与安慰剂治疗相比，索拉非尼显着改善了患者的生活质量。本研究一开始并非旨在交叉使用索拉非尼。由于这个结果表明索拉非尼组的 PFS 明显优于安慰剂组，中期结果分析允许2005年安慰剂组216例疾病进展。2016年6月30日开始转用索拉非尼治疗。经期末检查，安慰剂组服用索拉非尼交叉剂量的患者进行统计分析。结果显示，索拉非尼组OS为17.8个月，安慰剂组为14.3个月，索拉非尼组/安慰剂组HR=0.78，P=< @0.0287。根据O'-边界要求P 安慰剂组为14.3个月，索拉非尼组/安慰剂组HR=0.78，P=0.0287。根据O'-边界要求P 安慰剂组为14.3个月，索拉非尼组/安慰剂组HR=0.78，P=0.0287。根据O'-边界要求P

2007年ASCO会议上，JJ Knox、RA等报告了索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的北美扩大临床研究结果[13]。这是一项索拉非尼治疗的开放性、非比较性研究，专为不符合条件且不能参加其他索拉非尼临床研究的晚期肾细胞癌患者而设计。该研究的目的是扩大索拉非尼的治疗应用范围，收集一线和二线患者的安全性和有限疗效数据。研究终点是反应率（RR）、疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。入组条件为晚期不可切除、复发或转移性肾癌患者，年龄≥15岁，

孙燕等。2008 年在 ASCO 上报道了索拉非尼治疗中国晚期肾细胞癌患者的一项开放、多中心、非对照临床研究的结果 [14]。纳入标准为：肾癌经组织学证实，不能手术切除或转移，至少有一个可测量的病灶，4个月内其他全身治疗失败。ECOG行为状态评分0、1、 2分 预期生存时间大于12周，器官功能良好，无脑转移。共有 62 人参加并接受了索拉非尼bid 治疗31 周。可评估57例患者，其中1（1.75%）获得CR，11（17.5%）获得CR PR，36人（52.6%）在状态稳定，疾病控制率为73.50%，PFS为41周。主要不良反应为：手足综合征（16%）、腹泻（4.8%）、高血压（3.2%），该结果与两项研究结果高度一致.

2.索拉非尼联合其他抗肿瘤药物治疗晚期肾细胞癌的临床试验

II、III期临床试验结果证明，索拉非尼单药治疗晚期肾细胞癌有较好的疾病控制率，但完全缓解率和有效率较低，联合用药不仅可能达到更高的疗效。有效率，且延长无进展。存活，延缓肿瘤进展，并可减少各药用量，减少药物毒副作用。

肿瘤的发生发展是一个复杂的过程。除了 VEGF 和 PDGF 等酪氨酸激酶和 RAS-RSF-MEK 信号通路外，还有其他因素介导和信号通路参与。如碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、上皮生长因子、转化生长因子α和β、白细胞介素等，以及PI3K-AKT-mTOR通路（详见图1）。所以是更有效的靶向血管内皮生长因子抑制剂治疗肾细胞癌会有更好的效果，索拉非尼与其他生长因子抑制剂联合用药耐受性良好[15]。基于以上理论，对索拉非尼联合用药的临床研究等治疗肿瘤的药物方兴未艾。

图1 he和mTOR抑制剂等信号转导的不同环节

2.1 索拉非尼与其他分子靶向药物结合

2.1.1 索拉非尼联合贝伐珠单抗 ()

研究表明 [12] 在索拉非尼治疗期间，血浆 VEGF 水平逐渐升高，基线 VEGF 水平对 RCC 的预后有预测作用。在安慰剂组中，基线 VEGF 水平低的 RCC 患者比 VEGF 水平高的 RCC 患者具有更长的 PFS（3.3 个月 vs. 2.7 个月），两组之间的差异有显着性。它是一种靶向 VEGF 并降低血清 VEGF 水平的人源化单克隆抗体。研究表明，在每两周一次 3 mg/kg 的剂量下，血清 VEGF 可以降低到检测不到的水平。因此，索拉非尼联合贝伐单抗有望在晚期肿瘤的治疗中取得更好的疗效。

2008 年，JA 等人。美国临床肿瘤学会[16][17]报道了索拉非尼联合贝伐珠单抗治疗晚期肾癌的I、II期临床试验[16][17]，结果显示：两者 索拉非尼bid和贝伐珠单抗5mg/kg q 2wks的组合显示出显着的抗肿瘤作用。（详见表1)

Azad NS 等报道的索拉非尼联合贝伐珠单抗的研究也显示出显着的抗肿瘤作用[18]，但在每天两次的索拉非尼中，贝伐珠单抗 5mg/kd 每两周一次的患者不能长时间耐受该剂量。如何调整索拉非尼和贝伐单抗的用药方案，以获得更好的抗肿瘤效果，降低毒性，使患者能够长期耐受，需要进一步探索。

2.1.2 索拉非尼联合 mTOR 抑制剂

索拉非尼通过阻断 RAF/MEK/ERK 通路中 RAF 的丝氨酸/苏氨酸激酶活性，从而抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成。mTOR抑制剂可以阻断PL3K/AKT/mTOR通路中的mTOR激酶活性，阻断该通路发挥作用[19]。因此，两者的结合会更大程度地阻断肿瘤细胞和肿瘤血管的信号转导，发挥更强的抗肿瘤作用（图1）.

JE 等。2008年报道了索拉非尼联合mTOR抑制剂对ASCO的I期临床试验结果[20]，在索拉非尼bid和5mg qd剂量下未观察到不良药代动力学影响。并表现出明显的抗肿瘤活性。该试验的II期临床试验仍在进行中（试验编号，）。

T. 等人 2008年报道了索拉非尼与ASCO相互作用的临床研究[21]，结果表明：索拉非尼在服药时降低了药物浓度，未观察到其他相互作用，两者联合耐受良好。索拉非尼与联合用药的I期临床研究正在进行中（试验编号）

索拉非尼联合mTOR抑制剂治疗晚期肾细胞癌的临床研究正在进行中。(测试编号)

2.2 索拉非尼联合细胞因子

P.报道了索拉非尼联合干扰素α-2a治疗转移性肾细胞癌的II期临床研究[22]。结果表明，两者结合具有良好的耐受性和抗肿瘤活性（详见表1）。

W 等人。报道了联合干扰素α-2b作为一线药物治疗晚期肾癌的II期临床研究[23]，结果表明联合用药取得了比单用或干扰素α-2b更好的临床效果. 功效（详见表1）。

S. 报道了联合 rIL-21 治疗转移性肾细胞癌的 I 和 II 期临床研究结果 [24]。I期临床研究进行了联合rIL-21的安全性和药代动力学，结果使试验进入II期临床研究。初步的II期临床研究结果显示出显着的抗肿瘤活性（详见表1）。

2.3 索拉非尼联合化疗药物

2008年，ASCO L.报道了索拉非尼联合2,2-二氟脱氧胞苷治疗转移性肾细胞癌的II期临床研究结果[25]。一期研究结果显示，临床受益率为53.9%，二期研究正在进行中。

连红云、迟志红等报道了吉西他滨联合5-Fu治疗晚期肾细胞癌的II期临床研究[26]。结果显示，客观有效率为37%（7/19），临床受益率为79）%（15/19)。6个月的PFS百分比为37%（ 7/19），目前7例患者均未出现疾病进展，客观有效率分别为37%，较高）单药索拉非尼和吉西他滨联合5-文献报道的复化疗分别为2%和11%，与舒尼替尼单药治疗34%的客观有效率相近。

范围

药品

测试期

PFS

操作系统

（月亮）

公关+公关

(%)

标准差 (%)

受益率（%）

主要不良反应

（一

药品投标）

中期

三

<@5.五月

10

74

84

疲劳、腹泻、手足综合症、其他皮肤毒性反应、脱发、食欲不振

跨 16 个月

40.1周

17.8

安慰剂

中期

2.八月

2

53

55

跨 16 个月

12 周

1<@5.2

(S) +(B)

S bid, B 5mg/kg q 2wks

一世

14个月

52

38

90

皮疹、体重减轻、蛋白尿、高血压、手足综合征

(S) + 干扰素 (α-2a)

bid, IFN 9MU 3 次/周

二

7.九月

17.6

47.1

64.7

低磷血症、手足综合征、疲劳、腹泻、白细胞减少、血小板减少

bid, IFN 3MU 5 次/周

8.五月

34.7

44.9

79.6

低磷血症、手足综合征、疲劳、腹泻、白细胞减少、血小板减少

(S) + 干扰素 (α-2b)

Sbid, IFN 10MU 3 次/周

二

七月

19

31

50

食欲不振、贫血、腹泻、恶心、寒战、白细胞减少症、足部综合征、转氨酶升高

(S)+(G) S bid，G 800 mg/m2 iv 在 1、8、15 和此后每 28 次

二

53.9

足部综合征、发热、疲劳、呕吐、咯血、

表1 单药与联合其他药物临床疗效及不良反应比较

外表

索拉非尼是在进一步阐明肿瘤发生的分子生物学机制的基础上研制成功的新药。它在晚期肾癌药物治疗领域有着完全不同的作用机制。它的抗肿瘤作用是通过多个靶点来实现的。抑制肿瘤细胞和肿瘤血管内皮细胞的信号转导，起到抑制肿瘤细胞生长和肿瘤血管形成的作用，而非细胞毒作用。因此，副作用温和，耐受性好。多中心临床研究证实，索拉非尼可显着延长 PFS 和 OS。索拉非尼与其他抗肿瘤药物的联合应用越来越受到研究人员的关注。初步临床试验表明，索拉非尼与其他抗肿瘤药物联合使用比单独使用索拉非尼可以获得更高的临床受益率和更长的PFS和OS。如何进一步明确肿瘤发生发展的机制，联合其他分子靶向药物，以及如何确定索拉非尼联合其他抗肿瘤机制药物的最佳方案，以提高临床疗效和耐受性。