1+1的非对称细胞肺癌的疗效几何？|几项

亚洲大约 15% 的白人和近 50% 的晚期非小细胞肺癌患者有表皮生长因子受体 (EGFR) 突变。EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）可以改善EGFR突变晚期患者的预后。目前，第一、二、三代EGFR靶向药物已获批治疗EGFR外显子20插入突变疗效有限。多项临床前数据表明，第三代 EGFR-TKI 奥希替尼具有潜在疗效，但尚未在前瞻性临床试验中得到很好的评估。最近，进行了一项前瞻性、单臂、多中心、开放标签、非随机 I/II 期研究，以评估奥希替尼对阳性患者的疗效。

挑战最难突变

效果如何？

2018年8月至2020年1月共纳入14例患者，其中2例因不符合纳入标准而被排除。评估了 80 毫克奥希替尼的有效性和安全性。

结果显示，在评估的12名患者中，7名患者（58.3%）病情稳定（SD），5名患者（41.7%）病情进展（PD）。中位无进展生存期 (PFS) 为 3.8 个月，中位总生存期 (OS) 为 15.8 个月。有趣的是，探索性研究表明，血浆奥希替尼浓度/体外 IC50 比值与 PFS 之间存在统计学上显着的正相关（R=0.9912，P=0.0001），提示奥希替尼对阳性表现出浓度依赖性作用。常规剂量80mg/天的奥希替尼的临床活性在突变患者中受到限制。更高剂量的奥希替尼在亚组中具有阳性潜在疗效。

虽然80mg/d奥希替尼的疗效有限，但近年来治疗也取得了显着进展。

(JNJ-) 是一种针对 EGFR 和 cMet 的双特异性抗体。它是一种静脉输注型的单克隆抗体，具有EGFR和MET双重靶点，与以往EGFR口服TKI完全不同。这种双抗体采用1+1不对称形式（IgG1），抗体的一个Fab结合cMet靶标，另一个Fab结合EGFR靶标。具有两个单点突变的抗体首先产生于纯化后的两种单克隆抗体在体外按一定比例混合，经还原氧化处理形成异二聚体双特异性抗体，具有ADCC效应。

今年5月，FDA加快审批强生公司研发生产的EGFR/c-Met双抗体（-vmjw，JNJ-6732)）用于治疗EGFR外显子20插入突变的以铂类为基础的化疗后进展。转移性非小细胞肺癌患者（）。这是 FDA 批准的第一个用于此类突变的药物。批准是基于 I 期单药治疗队列的阳性结果该研究在 2020 年 WCLC 会议上更新。该研究共纳入 81 例既往接受过一线铂类化疗的肺癌患者，均在疾病进展后接受治疗。

中位随访9.7个月后，客观缓解率（ORR）为40%，其中完全缓解率CR为4%，部分缓解率PR为36%，中位缓解率时间 DoR 为 11.1 个月。临床受益率（定义为在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定）为 74%。目前上市的1-3代TKI，疗效非常有限，不到10%。目前正在进行联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗的III期研究。这是一项大型开放标签、随机对照 III 期研究，挑战一线标准化疗。

进一步的分析表明，它可能具有一定的预测疗效，并且已被证明对不同的插入区域有效。其中(n=1）ORR高达100%；(n=54)ORR为41%；(n=8)ORR为25%。

安全性基本可控。≥3 级治疗相关不良反应的发生率为 16%。最常见的不良反应：皮疹、输液相关反应、指甲或脚趾甲周围的皮肤感染、肌肉和关节疼痛、呼吸急促、恶心、疲劳、小腿或手或脸肿胀、溃疡。口腔变化、咳嗽、便秘、呕吐和某些血液检查。

2021年9月16日，武田宣布美国FDA加快批准其口服酪氨酸激酶抑制剂（药物代号TAK-788））用于治疗突变以及含铂化疗期间或之后。具有进行性疾病的局部晚期或转移性患者。这是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的第二次靶向治疗，也是第一次口服治疗。

（TAK-788）是武田制药研发的用于治疗晚期突变患者的小分子EGFR/HER2抑制剂。会议公布了I/II期研究的初步结果，并在研究中剂量升级部分和接受铂类化疗预处理的突变患者的结果。

该研究包括 96 名局部晚期/转移患者，他们都每天口服一次 ()。

该研究的中位治疗时间为6. 5个月，独立审查委员会（IRC）评估的ORR（cORR）为23%（22/9 6），研究者评估的ORR为32%，中位无进展生存期（PFS）为7. 3个月，在接受铂类预处理的患者中（n=114），中位治疗时间为7个月，corR为26 %(30/114），研究者评估的ORR为35%（40/114），中位PFS为7. 3个月。12个月的PFS率为33 % .TAK-788 已初步显示出对先前接受过化疗的突变治疗患者的临床有效性和可控的安全性。

2019年，FDA授予孤儿药资格，用于治疗HER2突变或EGFR突变（包括外显子20插入突变）肺癌。2020年4月27日，获得FDA的突破性治疗认证。一年后，它获得了快速审查，预计将于2021年10月获得批准。

是EGFR靶点的最后堡垒，在治疗中表现出良好的临床疗效和应用前景。早在2020年9月29日，国家药监局CDE官网更新，将两者纳入突破性疗法栏目。相信在不久的将来，他可以在中国上市，造福更多的中国患者！