西班牙马德里血管生成临床经验交流会会议在西班牙召开(组图)

抗肿瘤血管生成临床经验交流会会议报告

时间：2009年6月15日14:53 来源：首席医疗网

抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长

——关于抗肿瘤血管生成临床经验交流会的报告

2009年4月25-26日，西班牙马德里，抗肿瘤血管生成临床经验交流会（）在此召开。来自世界各地的1000多名肿瘤学专家参加了会议。本次会议旨在交流抗血管生成治疗应用的最新进展，让参会者对癌症患者的治疗选择有新的认识。

本次会议的主角是人源化抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体贝伐单抗（）。对于结直肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、肾癌等多种肿瘤，贝伐珠单抗通过其精准的抗血管生成作用，可以稳定发挥疗效。近期，贝伐单抗等生物治疗研究的新证据不断涌现，需要将其有效转化为日常临床实践，以确保患者从治疗中获益。

为此，会议设立了“抗肿瘤治疗的基础”、“超越传统：肿瘤的抗血管生成治疗”、“不同的肿瘤，相同的治疗方法”等专题。著名学者应邀到会场与与会人员进行研讨。伐珠单抗精准抑制VEGF作用的临床意义，展示了抗血管生成疗法如何改变乳腺癌、结直肠癌、肺癌等肿瘤治疗的面貌。

此外，大会特别设置的“临床案例讨论”也引起了与会人员的极大兴趣。来自美国、加拿大、德国、西班牙、意大利、俄罗斯、法国、土耳其等国的学者从他们的临床实践中收集了详细的病例，并带到会场与与会人员充分分享。通过投票，与会人员积极参与，讨论热烈。转移性乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌3个适应症各有8个病例，其中4个在不同病例的实际应用中证明了贝伐单抗的优异疗效，另外4个进行了讨论。讨论了抗肿瘤血管生成药物在应用过程中面临的问题和挑战。

会议还展望了抗血管生成治疗的未来。多项大规模临床研究正在评估贝伐珠单抗治疗胃癌、前列腺癌、卵巢癌等癌症的疗效和安全性。对于结肠癌、乳腺癌和肺癌，研究人员正在寻求提前贝伐单抗的时机，并研究贝伐单抗在这些肿瘤的辅助治疗中的作用。

从基础到临床

解放军总医院肿瘤科焦顺昌

会上，学者们讨论了抗肿瘤血管生成的基础和临床研究，分析了抑制肿瘤血管生成在抑制肿瘤生长中的意义，及其对患者临床结局的重要影响。

图1 贝伐单抗独特的作用机制

基础研究揭示贝伐单抗具有抗肿瘤血管生成作用

（加州大学洛杉矶分校）在其报告中指出，VEGF的持续表达是肿瘤血管生成和肿瘤进展的关键介质，而贝伐珠单抗可通过精准抑制VEGF来持续抑制肿瘤生长。成长与转移。

研究人员早就发现，肿瘤血管生成对肿瘤进展至关重要，因为大于 2 毫米的肿瘤需要独立的血液供应才能生长，而较大的肿瘤则依赖其脉管系统生存并进一步生长。肿瘤血管生成非常复杂，涉及多种细胞和细胞因子，其中VEGF作为促进肿瘤血管生成的关键因素，贯穿于肿瘤发展的整个过程。

人源化抗VEGF单克隆抗体贝伐珠单抗对VEGF具有精准抑制作用。贝伐珠单抗作用于肿瘤时，会使肿瘤血管在初期退化，从而使肿瘤缩小；从而使存活的肿瘤血管正常化，提高化疗药物的递送效果，增加肿瘤细胞对细胞毒化疗的敏感性；进一步抑制新血管和再生血管的生长。此外，贝伐单抗还可以防止休眠的肿瘤微转移转化为血管化形态。因此，贝伐单抗可以持续抑制肿瘤的生长和转移（图1）.

临床研究证实贝伐单抗具有生存获益

据介绍，超过50万名不同肿瘤患者的治疗证实，用于肿瘤一线治疗的贝伐珠单抗可为患者带来生存获益。大量临床研究数据表明，贝伐珠单抗联合目前主要化疗方案一线治疗可使转移性结直肠癌患者的中位总生存期（OS）延长30%（P＜0.000 1)，将转移性非小细胞肺癌患者的中位OS延长19%（P=0.003），提高转移性​​乳腺癌患者的中位无进展生存期(PFS) 延长 95%（P＜0.0001)，转移性肾细胞癌患者的中位 PFS 延长 89%（P＜0.000<

由于VEGF在肿瘤的整个生命周期中均有表达，因此贝伐珠单抗对肿瘤具有持续的抑制作用。贝伐单抗联合传统化疗方案的临床益处已被研究证实。而且，无论患者的疾病特征和类型如何，贝伐珠单抗都能持续抑制肿瘤生长，适用于不同年龄、性别和机体。具有标志物状态和身体状态的亚组患者。

肺癌

天津医科大学附属肿瘤医院肺肿瘤科 王昌丽

对于晚期或转移性非小细胞肺癌（）患者，如何选择一线治疗方案以保证最佳疗效？学者们带来的临床研究证据表明，贝伐单抗一线治疗实现了最长的OS，对腺癌患者的获益尤为显着。贝伐珠单抗联合化疗在转移灶一线治疗中的地位得到巩固。

图 2 研究腺癌患者的 OS 获益

贝伐珠单抗显着提高晚期肺癌、腺癌患者 14 个月以上 OS 的生存率

来自德国大汉斯多夫医院的Reck在会上回顾了贝伐单抗一线治疗的多项III期临床研究。

雷克指出，对于化疗来说，可以说化疗已经进入了疗效平台期，中位OS​​只能徘徊在8到10个月左右。研究打破了这一僵局。该研究纳入了 878 名未经治疗的 III-IV 期或复发性非鳞状细胞癌患者，随机给予卡铂 + 紫杉醇（CP）方案或贝伐单抗 + CP 治疗，主要终点为 OS。结果显示，贝伐单抗的加入使OS远超之前。贝伐珠单抗组的中位OS为12.3个月，而CP组的中位OS为10.3个月[风险比（HR）=0.80，95%置信区间(CI) 是 0.69～0.93]。

令人惊奇的事情还不止于此。该研究预先计划的亚组分析结果于2008年公布。 数据显示，在占所有入选患者主要组织学类型的腺癌患者（68.6%）中，贝伐单抗治疗带来了给操作系统带来前所未有的好处。贝伐珠单抗组的中位 OS 为 14.2 个月，而 CP 组的中位 OS 为 10.3 个月。贝伐珠单抗治疗使死亡风险降低了 31%（HR=0.69 ，95% CI 为 0.58～0.83，数字 2）。到目前为止，这是唯一能提高腺癌患者OS 14个月以上的治疗方案。

近年来，欧美国家在批准药物适应症时越来越多地接受PFS作为批准依据，PFS也越来越多地用于临床研究的主要终点设置，例如研究。研究结果显示，与顺铂+吉西他滨（CG）联合安慰剂相比，7.5 mg/kg和15 mg/kg的贝伐珠单抗联合CG可使疾病进展风险降低25%（6.8 个月，HR=0.75，P=0.0003） 和 15%（6.6 个月，HR=0. 85，P= 0.0456）。

贝伐单抗治疗的有效性和安全性

在大会肺癌专家论坛上，一项关于贝伐单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞癌的开放标签研究（SAiL）备受关注。

2008 年发表的 SAiL 研究的中期分析结果显示，贝伐珠单抗治疗的特定不良事件发生率在老年人（年龄 > 65 岁）和非老年人中均较低。例如，非老年患者的高血压、蛋白尿、胃肠道穿孔、伤口愈合并发症、充血性心力衰竭、中枢神经系统出血、咯血/肺出血的发生率为1.1%、0.2 %, 2.7%, 0.4%, 0.4%, 0.2%, 1.3%, 对于老年患者 他们是 0.4%、0、2.0%、0、0.4%、0.8%、0.4%。此外，老年患者血栓栓塞的发生率没有增加，分别为9.4%和13. 在老年和非老年患者中分别为 0%。可见贝伐珠单抗治疗对年轻和老年患者都更安全。

大肠癌

北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院胃肠外科 季家富

在讨论贝伐单抗在转移性结直肠癌（mCRC）治疗中的作用时，与会学者指出，贝伐单抗是唯一得到临床数据支持的，在mCRC的一线和二线治疗中均能延长患者生存期。药品; 贝伐单抗治疗对于计划接受治愈性手术的患者是安全可行的。

贝伐单抗显着延长 mCRC 患者的生存时间

加州大学洛杉矶分校在其报告中明确表示，贝伐单抗联合化疗已成为 mCRC 的标准治疗方法。

近年来，贝伐单抗从根本上改变了 mCRC 的治疗。有学者比较了“贝伐珠单抗时代”（2003-2004）和“贝伐珠单抗时代”（2006年）的mCRC治疗，发现患者的OS从18.6个月显着延长至23.@ >6 个月 (P<0.001).

通过临床研究揭示治疗的益处可能更客观。休维茨等人。和 等人。分别评价了贝伐单抗在 mCRC 一线和二线治疗中的作用。在一线治疗中，与 IFL 方案 + 安慰剂相比，IFL + 贝伐单抗导致中位 PFS（10.6 个月 vs 6.2 个月）和中位 OS（20.3个月到15.6个月）显着延长（P都<0.001)。贝伐珠单抗二线治疗也有类似的好处，其联合方案的中位PFS （7.3 个月 vs.4.7 个月，P=0.0001) 和中位 OS（12. 9 个月到 10. 8个月，P=0.0011）优于单独治疗。

评估临床实践 (BEAT) 的研究已经验证了贝伐单抗的治疗益处。无论贝伐珠单抗联合以伊立替康为基础的化疗（方案）还是奥沙利铂为基础的化疗（方案），患者的中位PFS可以达到10.0个月或更长时间。

贝伐单抗治疗的好处是普遍的

据报道，与另一种靶向治疗药物抗EGFR单克隆抗体不同，贝伐珠单抗治疗的临床获益不受K-ras基因状态的影响。

抗EGFR单克隆抗体的疗效是选择性的，只有K-ras野生型mCRC患者对其有临床反应。此外，抗EGFR单克隆抗体对BRAF基因突变患者也无效。贝伐单抗不同。当它与IFL联合用于mCRC的一线治疗时，无论患者的K-ras、BRAF或p53基因是否发生突变，都可以获得生存获益。研究表明，对于K-ras野生型患者，贝伐珠单抗+IFL与IFL+安慰剂相比，可以延长中位PFS6.1个月，延长中位OS超过10个月；在 K-ras 突变患者中，贝伐单抗+IFL 仍可分别延长3.8 个月和6.3 个月的中位 PFS 和中位 OS。

贝伐单抗提高 mCRC 的手术切除率和治愈率

BEAT研究显示，在临床实践中，贝伐珠单抗联合化疗患者肝转移切除率为7.6%，无残留病灶切除率（R0切除）6.0% . 其中，10.4%和8.0%接受贝伐珠单抗联合含奥沙利铂化疗。R0切除显着改善了患者的预后。2年OS率达到89%，接受肝转移切除的患者也可达到86%，而未接受根治性肝转移切除的患者仅为44%。

病理缓解是 mCRC 后生存的预测指标。对于术前接受过化疗的患者，术后病理完全缓解（无残留肿瘤细胞）或大部分缓解（残留肿瘤细胞1%～49%）。成活率更高。()等人的研究表明，在化疗中加入贝伐珠单抗，可以显着提高大部分和完全的病理缓解率，显着降低化疗引起的肝窦损伤的发生率。

BEAT研究还证实，接受贝伐珠单抗联合化疗的mCRC患者手术并发症发生率较低。因此，对于计划接受根治性手术的患者，贝伐单抗是一种安全可行的治疗选择。

乳腺癌

中山大学肿瘤医院肿瘤科林同玉

抗血管生成在转移性乳腺癌（mBC）的治疗中发挥着重要作用，这一点已在贝伐单抗治疗 mBC 的大型 III 期临床研究中得到验证。贝伐单抗联合化疗大多数患者可以耐受，安全性可靠。目前，贝伐单抗越来越广泛地应用于肿瘤的临床实践，其治疗地位也反映在许多国家的指南中。

贝伐珠单抗联合化疗显着提高mBC无进展生存期，更新mBC治疗标准

在本次大会的乳腺癌专家论坛上，来自英国的教授()介绍了多项大规模III期临床研究的结果，并指出贝伐珠单抗联合紫杉类药物一线治疗mBC效果显着提高临床获益。

一项随机对照研究是贝伐单抗治疗乳腺癌的关键研究。它比较了紫杉醇作为单药（90mg/m2/w，连续使用3周，停药1周作为一个疗程）和紫杉醇+贝伐单抗（10mg/w）。kg/2 周）一线治疗复发或 mBC 的疗效，主要终点是无进展生存期（PFS）。本次会议通报了独立评价委员会的评价结果​​。贝伐珠单抗组的总体缓解率（ORR）显着高于紫杉醇组（50% vs. 22%，P＜0.0001)，中位 PFS 显着延长近 [11.3 个月到 5.8 个月，风险比 (HR) 为 0.48, P<0.0001] 。

另一项多中心随机对照双盲研究再次验证了上述贝伐单抗治疗的临床获益。本研究将736例复发或mBC患者随机分为3组，接受最多9个周期的多西他赛+安慰剂或多西他赛联合不同剂量的贝伐珠单抗（每3周7.5 mg/kg或15 mg /kg)，然后是安慰剂和原始剂量的贝伐单抗维持治疗，直到疾病进展。病情进展后，患者也可选择贝伐单抗作为二线治疗。结果再次证明贝伐单抗治疗显着改善了主要终点 PFS。最新随访数据显示，安慰剂组的中位PFS为8.0个月，7.

相信上述研究已证实贝伐单抗与紫杉类联合用于mBC的一线治疗优于紫杉类单药治疗。此外，与含紫杉类双药化疗的数据相比，该方案具有相同甚至更好的有效率和PFS，因此可作为后者的替代方案（图3）.

除了红豆杉类药物，目前mBC常规一线化疗药物蒽环类和卡培他滨联合贝伐珠单抗的疗效如何？对此，透露了III期临床研究-1比较了蒽环类（或红豆杉）+安慰剂与蒽环类（或红豆杉）+贝伐珠单抗、卡培他滨+安慰剂和卡培他滨+贝伐珠单抗在HER2阴性一线治疗中的疗效mBC，其结果在2009年美国临床医学会（ASCO）年会上公布，从而为贝伐单抗在mBC基础的一线治疗中提供了更实质性的作用和地位。此外，

贝伐单抗治疗 mBC 安全且耐受性良好

加拿大多伦多大学Dent教授讨论了贝伐单抗治疗mBC的安全性。她表示，贝伐珠单抗治疗mBC毒性低，可以长期维持患者的生活质量。

乳腺癌患者对贝伐单抗的耐受性较好，报道较多的不良事件包括高血压、蛋白尿和出血。研究中，贝伐珠单抗组3级高血压的发生率为0～15.4%，4级高血压的发生率较低，为0～0.6%；3、4级蛋白尿的发生率为0～1.9%和0～1.1%；3、4级出血的发生率为0～1.7%和0.4%～0.6%。评估贝伐单抗临床应用的研究也证实了贝伐单抗的安全性。3级和4级高血压的发生率分别为3.2%和0.1%，3级。4级和4级蛋白尿的发生率为0.9%和0.1%，分别。3级和4级出血事件的发生率为0.2%和0.1%。

一般来说，贝伐珠单抗治疗相关的高血压事件可以通过常规降压治疗得到有效控制；多数蛋白尿无症状，出血多为鼻衄，可通过急诊处理，很少需要停用贝伐珠单抗。伐珠单抗治疗。

图3 mBC一线化疗Ⅲ期研究结果

指南“赶超”临床应用日益增多

奥地利维也纳大学的教授()分析了目前贝伐单抗在mBC治疗临床实践中的应用以及各种指南中对该药物的相关推荐。

指出一些国际或国家指南已将贝伐单抗纳入 mBC 的治疗中。例如，国家综合癌症网络（NCCN）、法国国家癌症研究所、意大利、荷兰等乳腺癌治疗指南推荐贝伐珠单抗联合紫杉醇，德国妇科肿瘤学会（AGO）指南推荐贝伐珠单抗联合紫杉醇、多西他赛、卡培他滨和中欧癌症合作组指南也将贝伐单抗作为一种治疗选择。

相比之下，贝伐单抗在临床实践中的增长远远超过了纳入指南的速度。目前，全球已有74个国家和地区批准贝伐单抗作为mBC的一线治疗药物。这是因为，等研究以强有力的证据证实了贝伐单抗的有效性和安全性，使得贝伐单抗的临床应用越来越广泛。另一方面，指南需要专家组进行系统评估，并且由于流程的原因，临床研究数据的采用和确认更新的时间往往滞后。