EGFR-TKI耐药后的耐药机制分析与发展

EGFR-TKI是晚期的重要治疗方法。其中，以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI同时针对EGFR敏感突变和耐药突变，对中枢神经系统病变有明确疗效，临床应用日益增多。目前，奥希替尼已获批用于EGFR突变阳性晚期的一线/二线治疗，EGFR突变阳性的术后辅助治疗。

国内第三代EGFR-TKI阿美替尼和沃美替尼也已获得NMPA的批准。第三代EGFR-TKI虽然取得了显着的临床疗效，但大部分患者仍会在一年内出现耐药，耐药后的治疗一直是临床难点。

2021年11月9日，再鼎医药与再鼎医药签署合作协议，引入两款第四代EGFR-TKI（BLU-945和BLU-701等多种形式），在大中华区进行开发和商业化。内注意。四代的主要靶点/突变，它们在克服第三代耐药性方面能起到什么作用，让我们一一道来。

三代EGFR-TKI耐药机制中的突变比例是多少？

第三代EGFR-TKI作为一线和二线药物的耐药机制并不完全相同，一线耐药机制存在更多差距。一般可分为EGFR依赖性（on-）和EGFR非依赖性（off-）耐药。类型包括目标基因突变、旁路激活和组织学转化。

第一行

在EGFR依赖的耐药机制中，/G和占相对较高的比例，其他基因如、、、等基因突变较少[1]。它是EGFR 20外显子基因，位于EGFR的酪氨酸激酶区域，是EGFR蛋白与ATP竞争性靶向抑制剂结合的关键位点。作为一个不可逆的EGFR-TKI共价结合位点，该位点的突变会影响其与相应蛋白区域的结合[2]。

突变是指ATP结合位点797处的半胱氨酸被丝氨酸取代，导致奥希替尼与突变EGFR的共价键丢失，阻止奥希替尼与EGFR结合。在奥希替尼一线治疗后的耐药机制中，突变约占7%，仅次于MET扩增（约15%），该突变也见于其他三代EGFR-TKI治疗耐药[1]。 ]。

图片来自：。2020 年；10：。

EGFR非依赖性耐药机制主要包括MET扩增、HER2扩增、MAPK-PI3K通路激活和组织学转化。如前所述，MET扩增（~15%）是一线治疗后奥希替尼耐药的最常见原因，也可能是奥希替尼原发性耐药的重要原因。目前，仍有约50%的一线治疗后耐药机制不明[1]。

第二行

EGFR依赖的耐药机制主要包括：EGFR突变、缺失、EGFR扩增、EGF过表达。EGFR突变包括：/G、/R/D、/H/Y等，最常见的约为10%~26%。此外，ins是一种难治性耐药突变，与TKI的原发性耐药有关，临床预后通常较差[1]。

图片来自：。2020 年；10：。

EGFR非依赖性耐药机制包括MET扩增（~19%）、HER2扩增（~5%）、FGFR扩增、RAS-MAPK/ERK旁路激活、PI3K-AKT旁路激活、组织其他耐药机制类似一线治疗。目前，仍有约30%-40%的耐药机制未知[1]。

第四代 EGFR-TKI 的治疗潜力是什么？

目前，第四代EGFR-TKI处于临床前或早期临床研究阶段。是首个针对突变的选择性小分子变构抑制剂，2016年在权威期刊发表数据，单药治疗疗效不明显，与西妥昔单抗联用在小鼠模型中有效。由于联合用药不良反应大，/疗效不佳，该药最终没有进入临床[3]。

图片来自：。2016; 534(7605): 129-32.

根据 's Cube数据库，目前临床研究阶段的四代EGFR-TKIs有4个，分别是：BPI-（北大药业）、BBT-176（）、BLU-945（、再实验室）、（正大天） ） 清除）。在此分享 BLU-945 和 BBT-176 的初步数据。

蓝-945

2021年AACR期间，公布了BLU-945（编号：1467)）的临床前研究数据。在奥希替尼耐药突变（//）的肿瘤模型中，是否为异种移植细胞系 (CDX) 模型，也是患者来源细胞的异种移植 (PDCX) 模型，BLU-945 显示出有效的 EGFR 信号通路抑制和抗肿瘤活性。此外，与单药治疗相比，BLU-945与吉非替尼或奥希替尼联合使用具有增强的抗肿瘤活性。

BBT-176

BBT-176(No.:)的临床前研究数据在2021年ESMO会议上公布。与奥希替尼相比，在Del 19/和/双突变、//和Del 19//三突变的体外研究中， BBT-176 显示出有效的肿瘤抑制作用。在 Del 19// 三突变 PDCX 动物模型中，它还显示出精确的剂量依赖性抗肿瘤活性。

此外，由于是用于治疗奥希替尼耐药，对中枢神经系统的疾病控制作用不容忽视。在Del 19//三重突变动物模型中，BBT-176表现出明显的脑转移疗效。

除了第四代药物还有哪些突变探索？

奥希替尼耐药时可能存在三种突变，简单突变（无突变），/cis突变（均位于同一个等位基因），/突变（两者位于不同的等位基因）。一项小样本研究显示，41例初始突变阳性的奥希替尼耐药患者后，32%的患者仍保持突变，69%的突变患者保留突变[4]。当和同时出现时，顺式突变约占98%，反式突变仅占2%左右。

对于简单突变的患者，第一代或第二代 TKI 不受 C797 突变的影响，可作为克服耐药性的潜在治疗方法。对于/反式突变患者，对一代EGFR-TKI联合三代EGFR-TKI的治疗效果敏感；研究还表明，在一代中加入贝伐珠单抗联合三代可以获得更长的生存期获益[2]。

图片来自：Br J. 2019；121(9): 725-737.

对于/cis突变，除了第四代药物外，科学家们也在积极探索各种新药和新方案。研究表明，作为双靶点ALK-EGFR抑制剂，与西妥昔单抗联用可有效对抗cis突变。（JNJ-6372)是EGFR/c-MET双特异性抗体，与奥希替尼联合使用有协同作用，有效对抗和MET扩增。I期III期研究结果，结合第三代EGFR-TKI ()用于奥希替尼耐药患者，ORR达到36%，目前正在进行多中心III期研究[4]。

ADC也是近年来的热点。HER3-ADC（U3-1402)已显示出对突变的有效性，对多种EGFR-TKI耐药机制，包括MET扩增、HER2扩增、BRAF融合等具有潜在的治疗作用[5]。

总结

第三代EGFR-TKI治疗后的耐药性是当前的研究热点，突变是耐药的常见原因。根据现有资料，第四代TKIs显示出良好的抗肿瘤活性，也可以在CNS转移中发挥作用，具有应用潜力。除了第四代TKI，联合方案、单克隆抗体、双抗体和ADCs也在探索突变的功效。然而，耐药机制的比例是有限的，尤其是在一线治疗后。精准治疗基于耐药机制的识别，以克服对第三代 TKI 的耐药问题。我们必须面对的远不止突变。