奥昔替尼联合MET‐TKI可避免奥昔替尼的耐药性

肿瘤异质性是癌症治疗的主要障碍，肿瘤内和肿瘤内异质性都与靶向耐药有关。此前对6例在EGFR-TKI治疗后获得部分缓解的患者尸检样本中EGFR-T790M突变和MET扩增的研究表明，这两种基因变化是相互的，在第一代EGFR-TKI获得性耐药中起互补作用。在这项研究中，观察了奥昔替尼对肿瘤异质性的反应，并检测了一名接受埃罗替尼治疗的EGFR突变非小细胞肺癌患者的耐药机制。奥昔替尼联合MET‐TKI可避免奥昔替尼的耐药性。例如，虽然使用奥昔替尼治疗后，具有EGFR‐T790M突变但无MET扩增的腰椎转移病灶稳定，但具有MET扩增但无EGFR‐T790M突变的颈椎转移病灶显示出进展。

此外，MET敲除使KNZ细胞(来自颈椎病患者)对奥昔替尼敏感，提示MET的扩增导致患者对奥昔替尼产生耐药性。然而，目前尚不清楚厄洛替尼在给药前是否诱导MET扩增。之前已经在液体活检中检测到不均匀的阻力机制。在一项涉及38EGFR致敏突变和耐药基因变化(包括扩增)的研究中，发现50%的患者使用了第二代测序和其他循环肿瘤DNA.21因此，重复液体活检检测耐药基因变化(包括表皮生长因子受体突变和扩增)可能需要对耐药机制进行早期和最佳检测。

奥昔替尼联合MET‐TKI可避免奥昔替尼的耐药性。最近的研究结果表明，MET基因的拷贝数8，或者4倍就会导致EGFR‐TKI耐药。我们之前报道过，在PC‐9细胞模型中，MET拷贝数为8或更高可诱导吉非替尼耐药。此外，SudaK等人报道，在HCC827细胞模型和临床标本中，MET拷贝数增加4倍导致MET扩增和EGFR-TKI抗性。与这些数据一致，我们的结果显示KNZ细胞的MET拷贝数为11.4，并显示对EGFR-TKIs的耐药性。许多研究报告了正常细胞和癌细胞中MET和EGFR之间的直接关系。在用EGFR‐l858r转染但未扩增MET的肺癌细胞中发现MET和EGFR之间的异二聚化。

虽然在EGFR-tki耐药肺癌中检测到了MET扩增和HER3之间的直接关系，但是没有检测到MET扩增和突变的EGFR之间的关系。相反，在本研究中，我们检测了MET扩增和L858R突变EGFR之间的直接关系。值得注意的是，通过在胞外和跨膜区鉴定Ab，发现用oxitinib治疗并不抑制MET和EGFR之间的联系。然而，用奥昔替尼治疗显著抑制了MET和L858R‐突变型EGFR之间的关联，表明野生型EGFR和L858R‐突变型EGFR之间的行为差异。这可能是由于奥昔替尼对突变EGFR的选择性活性。这些结果表明，突变型EGFR的功能分析，如与其他受体酪氨酸激酶或接头蛋白的关系，应采用一种在奥昔替尼存在下能够区分野生型EGFR和突变型EGFR的方法。这些分析可能有助于发现新的耐药机制和开发新的药物来避免对奥昔替尼的耐药性。

MET作为癌症治疗的靶点受到广泛关注，因为在实体瘤人群中检测到了一些MET的变化，包括MET外显子跳跃突变和MET扩增。在对第一代和第三代EGFR-TKIs耐药的EGFR突变型肺癌患者中，分别有5%和15%检测到MET扩增。MET‐TKIs，包括克唑替尼、卡波扎替尼和capmatinib，正在临床开发中，用于治疗MET改变的肺癌。

在这项研究中，我们发现一些MET‐tki有可能避免MET扩增引起的对oxitinib的耐药性。值得注意的是，克唑替尼，一种治疗MET外显子14跳跃式阳性肺癌的突破性方法，联合奥昔替尼，在小鼠模型中诱导了含KNZ细胞的皮下肿瘤缩小。这项研究的一个局限性是，我们没有评估MET‐TKIs对各种器官肿瘤的影响。具有EGFR突变的肺癌患者通常转移到多个器官，包括脑和骨。这项研究中的患者也有脑转移和多骨转移。佐替尼对中枢神经系统损伤的活性有限，因为渗透作用有限。我们之前报道，在含有TPM3‐NTRK1融合阳性肿瘤细胞的脑转移模型中，TRK抑制剂福替尼比FDA批准的TRK抑制剂恩替尼更有效。

这里，由于已发现福替尼在体外对KNZ或细胞中的MET具有活性，并能避免奥昔替尼耐药性，因此它可能能够避免中枢神经系统转移中的奥昔替尼耐药性。在我们未来的研究中，我们的目标是确定福替尼对体内中枢神经系统转移的影响。

总之，本研究描述了EGFR‐l858r突变型肺癌患者对奥昔替尼耐药机制的肿瘤间异质性，该患者以前接受过第一代EGFR‐TKI-厄洛替尼治疗。我们建立了EGFR‐t790m阴性肿瘤细胞系，并通过MET扩增获得了对奥昔替尼的耐药性。我们的研究结果表明，在体内和体外，奥昔替尼和MET‐TKI联合使用可以避免对奥昔替尼的耐药性。

MET扩增导致患者对奥昔替尼产生耐药性。利用L858R‐突变体EGFR的特异性抗体，我们揭示了MET扩增和L858R‐突变体EGFR之间的直接关系。虽然这种关联被oxitinib抑制，但是MET和HER3之间的关联可能通过Gab1恢复存活信号，这表明L858R‐突变型EGFR的行为不同于野生型EGFR。我们的数据表明，通过特定的检测方法进一步分析突变的EGFR蛋白，包括其与MET扩增的关系，可能会导致发现新的耐药机制和开发避免EGFR突变肺癌耐药的新药。一盒奥替尼多少钱？如何购买Ottinib？