EGFR突变阳性靶向辅助治疗新时代，疗效无差异化

*仅供医疗专业人士阅读和参考

奥希替尼开启了EGFR突变阳性靶向辅助治疗的新时代。

2017年该研究的成功[1]开启了EGFR突变阳性非小细胞肺癌辅助靶向治疗时代的帷幕。2020年的研究[2]在疗效上占据压倒性优势，正式将辅助靶向治疗推向高潮。近4年来，第一代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼靶向治疗的研究数据已经成熟并公开，第三代EGFR-TKI奥希替尼的各项分析也不断刷新数据. ，那么面对这三代和一个三代的EGFR-TKI应该如何做出理性的选择呢？本文试图帮助大家梳理以下几点。

第一代EGFR-TKI辅助靶向治疗：

功效无差别

在2021年欧洲肺癌大会（ELCC）上，广州医科大学第一附属医院梁文华教授代表研究团队分享了一项研究，比较了不同代EGFR-TKI辅助治疗在现实世界中的疗效[3]。研究中198例（33.7%）接受吉非替尼辅助治疗，106例（17.9%）接受厄洛替尼辅助治疗，284例（48.2%） ) 接受埃克替尼的辅助治疗。

其中，吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼组II-III期患者的中位无病生存期（DFS）为36.1个月（95%CI 23.9-49.4）, 42.8 个月（95%CI 29.6-97.8） 和 32.5 个月（ 95%CI 19.9-43.9），DFS无显着差异（log-rank test P=0.22 3）。经过多变量分析和倾向评分匹配（PSM），也显示了相似的结果。三组II-III期患者的DFS无显着差异（P=0.431）.

此外，不同EGFR-TKI治疗失败的原因无显着差异，尤其是脑转移（吉非替尼组6.1%，厄洛替尼组7.5%，伊克替尼组3.9%）和骨转移（吉非替尼组8.6%，厄洛替尼组9.4%，伊克替尼组7.0%）方面。

图 1 PSM 前（a）和后（b）接受不同 TKI 的 II/III 期患者的 DFS（月）

第一代 EGFR-TKI 辅助治疗的好处：

不同的研究数据仍有争议

吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼的相应研究，EVAN研究[4]和研究[5]，是直接比较辅助化疗头对头的第一代EGFR-TKI辅助治疗研究，均已达到主要研究终点，有显着的 DFS 益处。

然而，当我们为EGFR突变阳性II-IIIA期患者的辅助治疗欢呼时，“去化疗”的时代已经到来，隔壁的日本团队却带来了“坏消息”：日本版研究[ 6]，主要研究终点 DFS 未达到。这个负面结果让我们冷静下来重新思考，EGFR-TKI辅助靶向治疗模式是否为时尚早？

图 2 研究 DFS 结果

第一代EGFR-TKI辅助治疗，

脑转移复发率高

一般认为，大分子抗肿瘤药物，如化疗，由于不能穿透血脑屏障，无法有效控制脑部病变。EGFR-TKI抗肿瘤药物，由于其分子量小，理论上可以部分穿透血脑屏障，对脑部病变起到一定的作用。以往的研究也验证了上述观点。然而，在辅助治疗阶段，我们遗憾地发现EGFR-TKI对脑转移的防控效果没有达到预期。在厄洛替尼的早期研究中[7]发现，在EGFR突变阳性亚组中，脑复发的比例更高（厄洛替尼辅助治疗vs对照组=37.1% vs 12.@ > 9%）。

后期启示，站在巨人的肩膀上

奥希替尼

首先，在晚期治疗阶段，第一代EGFR-TKI治疗EGFR突变阳性晚期患者具有显着的无进展生存期（PFS）获益，但无一例外地没有显着的总生存期（OS）获益; 第二代 EGFR-TKI 也没有显着的 OS 获益。

然而第三代EGFR-TKI奥希替尼让人眼前一亮，是目前唯一具有显着OS获益的EGFR-TKI[7]（奥希替尼vs.第一代EGFR-TKI，OS 38.6一个月vs 31.8个月，HR=0.80, 95%CI 0.61-0.99）。这让人想，如果是用于辅助治疗，效果如何？

其次，奥希替尼在控制脑转移方面的优势【奥希替尼 vs. 第一代EGFR-TKI，中枢神经系统（CNS）PFS 15.2个月 vs 9.6个月，CNS PFS HR =0.47, 95%CI 0.30-0.74]，让人期待其在辅助治疗中的表现。

图3 奥希替尼治疗晚期OS结果

更强，助力奥希尼脱颖而出

由于奥希替尼在治疗后期的亮眼表现，加上奥希替尼独特的“脑转移杀手”标签，顺利完成了将这位晚期“一哥”引入早期辅助治疗的研究，前面。怀孕。此外，每个人对奥希替尼都有特殊的期望。第一代 EGFR-TKI 仅包括在 II-IIIA 期患者中。作为“一哥”，奥希替尼被大胆纳入辅助化疗。无法发作的IB期患者；似乎有先见之明，该研究采用了不同的治疗模式，摒弃了完善的“去化疗”治疗模式，而是允许患者在随机化前接受辅助化疗，使用“

最后的结果是可喜的。奥希替尼的辅助治疗已达到主要研究终点，DFS 获益显着。II-IIIA期EGFR突变阳性患者中，奥希替尼组和对照组的DFS均未达到且19.6个月（HR=0.17, 99%CI < @0.11-0.26）（图4A）；在IB-IIIA期EGFR突变阳性的患者中，奥希替尼组和对照组的DFS尚未达到和2 7.5 个月（HR=0.20, 99%CI 0.14-0.30）（图 4B）。同时，奥希替尼对脑转移的防治效果较好，奥希替尼组和对照组的CNS DFS均未达到48.2个月（HR=0.18，

图 4A

图 4B

研究中II-IIIA期（A）和IB-IIIA期（B）EGFR突变阳性患者的DFS结果

图5 研究中总人群的CNS DFS结果

由于没有研究直接将奥希替尼与第一代EGFR-TKI进行比较，我们可以通过DFS HR值初步体验奥希替尼的显着疗效，这是历史上最低的DFS HR值（HR= 0.17）已经指出了未来辅助EGFR-TKI的治疗方案，但进一步的结论还需要通过头对头研究的结果来验证。此外，统计学家也在研究 对 的 DFS 进行预测，预计 的中位 DFS 将达到 10 年。

辅助治疗“1+3”模式，

对不起，我不能赌！

辅助治疗的模式与晚期治疗的模式有些相似。既然奥希替尼这么强，也能控制EGFR突变，先用第一代EGFR-TKI做辅助治疗，等EGFR突变出现再用更强的奥施。，患者会受益更多吗？不幸的是，辅助“1+3”应该是不可行的。在对研究复发模式的分析中，我们可以看到，在第一代EGFR-TKI吉非替尼辅助治疗的患者中，只有5%的患者会发生突变，这与晚期60%的突变率是不一样的。阶段。语。

总结

第三代奥希替尼更强更安全，对脑转移有预防作用。它还可以覆盖IB期患者，这是独一无二的。

专家简介

孙伟教授

华中科技大学同济医院胸外科，主任医师，医学博士，硕士生导师

湖北省胸外科专业质量控制中心特聘专家

中国抗癌协会湖北省食管癌专业委员会委员

吴界平基金会模拟医学分会胸外科专业委员会青年委员

武汉市医疗事故鉴定委员会特聘专家

主持湖北省自然科学基金面上项目2项。参与多项国家自然科学基金项目，发表论文20余篇，其中SCI论文9篇。专业方向，胸外科微创治疗：开展单孔胸腔镜肺癌根治术、节段性及联合亚节段切除术、胸腹食管癌完整根治术。

参考资料：

[1] Yi-Long Wu, et al,.. 2018 Jan;19(1):139-148

[2] Yi-long wu, et al, N Engl J Med. 2020 年 19 月：P1-13

[3]W. 连，等。卷。16号4S（68P）

[4] 王，等。医学。2018 年 11 月；6(11):863-873

[5] 周，等。2020 WCLC, 3605

[6] 多田等人。临床杂志 39, 2021 (15; 8501)

[7] 等人。J临床。2015 年 12 月 1 日；33(34):4007-14

[8] SS 等人，N Engl J Med。2020 年 1 月 2 日；382(1):41-50