吉非替尼序尼治疗晚期非小细胞肺癌的EGFR突变和耐药突变

抗癌管家提醒：肺癌的治疗已进入靶向治疗时代。但大多数患者在接受第一代或第二代EGFR-TKI治疗后会出现耐药，约50%的耐药患者出现EGFR突变。奥希替尼是第三代EGFR-TKI，可高效、选择性地作用于EGFR敏感和耐药突变。今天分享一个应用吉非替尼奥希替尼治疗晚期非小细胞肺癌的案例（）。

案例信息：

一名42岁女性患者于2017年7月因“右肺腺癌术后2年多”入院。CT：右肺上叶可见软组织阴影。

查体：ECOG 1分，双侧胸廓对称，无畸形，右侧胸壁可见约15cm手术疤痕，胸骨无压痛及叩痛，双侧震颤正常，双肺清音在打击乐中。体检没什么特别的。

既往家族史：身体素质正常，否认糖尿病或高血压病史；无肿瘤家族史。

初步诊断：右肺腺癌后右肺转移

治疗过程：患者入院后复查CT：右肺上叶可见软组织阴影，边界不清，邻近胸膜被拉长。最大直径约为59mm×45mm。强化后轻度强化，上叶支气管受压，两侧肺门未肿大，纵隔居中，气管通畅，纵隔未见肿大淋巴结. 穿刺右肺肿块，病理诊断：“右上叶”低分化腺癌，建议做EGFR基因检测。EGFR基因检测：提示21个外显子突变。2017.08.08 开始每天一次口服吉非替尼。服用吉非替尼期间：I级皮疹（面部），I级干性皮肤（手和脚），在面部和手脚上涂抹非处方保湿霜后症状可以耐受。口服吉非替尼片18个月后，于2019年2月因“胸闷气短逐渐加重”入院。2019.02.27 左侧胸腔穿刺管：引流液呈淡黄色胸腔积液，可见胸腔积液和脱落细胞。CT复查显示：术后复查右上叶肺癌；纵隔及双侧腋窝淋巴结肿大，2018.12.12纵隔淋巴结较前大，考虑转移。2019.03. 12《超声支气管镜纵隔淋巴结活检》，检查结果：“4组淋巴结活检”低分化癌，推荐免疫组化分类。2019.03.22 EGFR基因检测（ARMS法）：外显子21突变阳性，20外显子突变阳性。 2019.03.28 结合患者的再次活检和病理检查结果，治疗调整为奥希替尼80mg每天一次靶向治疗，患者无明显不适。复查CT：右上叶肺癌术后复查，与原片相比，缩小前；纵隔及双侧腋前淋巴结肿大缩小。在服用奥希替尼期间，患者出现：I级甲沟炎和皮肤干燥。在面部和手脚上涂抹非处方保湿霜后，这些症状是可以忍受的。目前，他继续服用该药。

讨论

虽然我们有大量的靶向药物和免疫药物，但在晚期肺癌的治疗中，耐药性是不可避免的。EGFR突变是目前肺癌靶向药物对应的主要驱动基因，常见的突变位点发生在外显子18、19、20和21，最常见的有两种。第一个是外显子19的缺失（45%），另一个是外显子21的突变（40%-45%）。甲磺酸奥希替尼广泛用于治疗对酪氨酸激酶抑制剂耐药的EGFR突变阳性EGFR突变。对奥希替尼的获得性耐药是一个日益严重的临床挑战。抗性机制还伴随着各种遗传原因，例如二次共生突变和其他旁路激活。

有研究报道了奥希替尼二线及以上治疗的耐药机制[1]，但都是小样本研究，对混合组织和血浆样本的结果进行了分析。此前的研究报告显示，约42%～68%的奥希替尼二线及以上治疗患者会出现突变丢失，且常伴有一系列其他耐药机制。此外，同一患者同时检测到不同的耐药机制。最常见的包括伴有 MET 基因扩增的 EGFR 突变。其他耐药机制包括但不限于突变以外的其他EGFR获得性罕见突变，以及EGFR、HER2、KRAS、基因扩增等。

41 例 [28 例 (68%) 女性] 在获得奥希替尼耐药后接受了肿瘤二代测序。在耐药时仍有突变的13例（32%）中，9例（22%）发现EGFR。在28例缺失患者（68%）中，检测到一系列竞争性耐药机制，包括获得性KRAS突变和靶向基因融合等一些新机制。丢失的患者在较短的时间内停止治疗（6.1 个月 vs 15.2 个月），表明现有耐药克隆的出现。这项研究的结果是，110 名患者接受了奥地利赛替尼耐药的基因分型验证队列。在EGFR突变水平的连续血浆样本研究中，突变介导的奥希替尼获得性耐药与早期耐药和一系列竞争性耐药机制有关，这些数据为晚期耐药异质性提供了临床证据。未来，我们期待能够克服多种伴随耐药机制或预防此类耐药性的临床试验策略。突变介导的奥希替尼获得性耐药与早期耐药和一系列竞争性耐药机制有关，这些数据为晚期耐药异质性提供了临床证据。未来，我们期待能够克服多种伴随耐药机制或预防此类耐药性的临床试验策略。

我们期待在新的一年揭示更多的耐药机制，进一步克服第三代EGFR-TKI耐药，为患者获得更长的生存期收益。