抗血管内皮生长因子突变晚期非小细胞肺癌的临床疗效和安全性

以往的研究表明，抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗联合表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）具有协同抗肿瘤作用，已在多项临床研究中得到证实。本研究旨在评估奥希替尼联合贝伐珠单抗与奥希替尼单药相比对既往EGFR TKI治疗失败后晚期非小细胞肺癌EGFR敏感突变和获得性突变的临床疗效和安全性。结果证实，与单独使用奥希替尼治疗相比，联合治疗组并未显着提高患者的无进展生存期（PFS），且治疗相关不良事件（TRAE）≥3的发生率更高。

背景

作为第三代奥希替尼，已获批用于EGFR敏感突变和获得性突变的一线治疗，并获批作为驱动基因阳性后的辅助治疗。EGFR TKI的出现大大改善了阳性驱动基因的临床预后，但在用该类药物治疗过程中难免会出现耐药性。第一代和第二代EGFR TKI治疗后最常见的耐药突变机制是EGFR外显子20突变。

VEGF 在肿瘤血管生成中起重要作用，并已被证明与 EGFR 信号通路相互作用。临床前研究表明，抗VEGF治疗和联合治疗显示出协同抗肿瘤活性，在一定程度上克服了治疗的耐药性。目前多项抗血管生成治疗联合厄洛替尼相关研究表明，与厄洛替尼单药治疗相比，一线抗血管生成治疗联合厄洛替尼可显着延长晚期EGFR敏感突变患者的PFS .

方法

这是一项开放标签、随机、II 期临床试验，旨在评估奥希替尼 80 mg QD 联合贝伐珠单抗 15 mg/kg（三周疗程）与单独使用奥希替尼相比治疗 EGFR 敏感突变的临床疗效和安全性先前 EGFR TKI 治疗失败后获得的晚期突变患者。主要研究终点是研究者评估的 PFS，次要研究终点是总生存期 (OS)、客观反应率 (ORR) 和不良事件 (AE)。

结果

2017年5月至2019年2月，来自6个国家22个研究中心的155名患者参与随机化：联合治疗组78例，奥希替尼组77例。随机分配到联合治疗组的两名患者未接受既定治疗，并被纳入意向治疗人群。本研究入组患者的中位年龄为 67 岁，其中大多数为女性 (62%)、非亚洲人 (59%) 和从不吸烟者 (60%)，得分为 1 (64%)。70%的患者为IVa期，109例患者出现外显子缺失。基线时，14% 的患者有脑转移，14% 有肝转移，10% 有胸腔积液和腹水。15.5% 的患者在随机化前接受了铂类化疗。

表 1 入组患者的基线特征

截至2021年2月22日，155例随机化患者中的54例（34.8%，每组27例）仍在随访中，12例（联合治疗组5）例如7例在奥希替尼组）患者撤回同意或失访。结果见图1。中位随访时间为33.8个月（联合治疗组32.6个月，奥奇替尼治疗34.5个月团体）。

图1 实验设计流程

在 ITT 人群中，共报告了 129 例（83.2%）PFS 事件（联合治疗组 64 例，奥希替尼组 65 例）。联合治疗组和奥希替尼治疗组患者的1年PFS率为60.3%（48.4%~70.3%）和50.，分别@>8%（39.1%~61.5%），中位PFS为15.4个月（95%CI：9.2~ 18.0）和12.3个月（95%CI：6.2~17.2），未见显着统计差异(P=0.71; HR=0.94, 95%CI0.66~1.33），结果如图2A所示。当分析包括种族和检测方法两个分层因素，

图 2A 联合治疗组和奥希替尼治疗组的 PFS

PFS 的亚组分析显示，治疗与吸烟状态之间存在显着的相互作用（P=0.024）。具体而言，联合治疗可以显着延长当前和过去吸烟史患者的 PFS（P= 0.043; HR=0.57, 95%CI: 0.33~0.98）; 并且从不吸烟 参与者的 PFS 差异为不显着（P=0.28; HR=1.29, 95%CI: 0.82~2.02），结果如图2B 和 2C. 在多变量分析中，在调整所有其他因素后，治疗和吸烟状态之间的交互作用仍然显着（P=0.0052）.

图亚组分析结果

图 2C 不同吸烟状态患者 PFS 的差异

本研究共有 89 名患者（57.4%）死亡（联合治疗组 46 名；奥希替尼组 43 名）。联合治疗组和奥希替尼治疗组患者的中位OS为24.0个月（95%CI：17.8~32.1）和2 4.3个月（95%CI：16.9~37.0），OS无显着统计学差异（log-=0.89 ; HR: 1.03, 95%CI: 0.68~1.56），结果如图3A所示，当考虑两个分层因素时，以上结果保持不变（P=0.91; HR:1.03, 95%CI:0.67~1.56）。对于OS ，在未经调整的分析中，治疗对 OS 的影响与 PFS 分析观察到的结果相似。联合治疗组OS较长，但未达到显着统计学差异（P=0.18 ;HR=0.64,0.33~1.2< @2）.对于从不吸烟的患者，两个治疗组的OS没有显着差异，结果如下图3B~3​​C所示，在多变量分析中，仍存在显着差异治疗和吸烟（P=0.029）. 治疗对 OS 的影响与 PFS 分析观察到的结果相似。联合治疗组OS较长，但未达到显着统计学差异（P=0.18 ;HR=0.64,0.33~1.2< @2）.对于从不吸烟的患者，两个治疗组的OS没有显着差异，结果如下图3B~3​​C所示，在多变量分析中，仍存在显着差异治疗和吸烟（P=0.029）. 两个治疗组之间的 OS 没有显着差异。结果如下图3B~3​​C所示。在多变量分析中，治疗和吸烟之间仍然存在显着差异（P=0.029）. 两个治疗组之间的 OS 没有显着差异。结果如下图3B~3​​C所示。在多变量分析中，治疗和吸烟之间仍然存在显着差异（P=0.029）.

图 3A 联合治疗组与奥希替尼治疗组的 OS 差异

图3 BOS亚组分析

图 3C 不同吸烟状态患者的 OS 差异

两组患者的ORR为55%（95%CI：43%~66%），联合治疗组和奥希替尼治疗组的DCR分别为90%（95%CI：81%~95%）和82%（95%CI：71%~90%）。联合治疗组和奥希替尼治疗组患者的中位缓解持续时间（DOR）分别为14.5个月和16.6个月（P=0.3 6）@ >. 联合治疗的中位临床获益持续时间（DOCB）为14.5个月，而奥希替尼组为12.5个月（P=0.76） @>. 在疾病进展的患者中，联合治疗组 54 例患者中有 28 例（51.9%），奥希替尼组 56 例患者中有 56 例 28 例（50.@ >0%) 至少有一处转移。

96）。在联合治疗组中，停用贝伐珠单抗的主要原因是毒性（46%）和疾病进展（39%），停用奥希替尼的主要原因是疾病进展（70%）、毒性（11%）和患者自主决定（ 7%）。对于奥希替尼单药治疗，停药的主要原因是疾病进展（77%）、死亡（10%）和患者自决（6%）。96）。在联合治疗组中，停用贝伐珠单抗的主要原因是毒性（46%）和疾病进展（39%），停用奥希替尼的主要原因是疾病进展（70%）、毒性（11%）和患者自主决定（ 7%）。对于奥希替尼单药治疗，停药的主要原因是疾病进展（77%）、死亡（10%）和患者自决（6%）。

联合治疗组54例患者中有24例（44%）和奥希替尼治疗组56例患者中有28例（50%）在疾病进展后继续接受原方案。在联合组中，疾病进展后贝伐单抗和奥希替尼的治疗周期中位数为4（范围1~18）和3.5（范围1~32））。奥希替尼组，疾病进展后接受奥希替尼治疗的中位治疗周期数为3.5（1~23）。疾病进展患者（联合治疗组）54例；奥希替尼组56例），联合治疗组27例（50%），奥希替尼组28例（50%）接受后路治疗。最常见的后路治疗方案是化疗，

在安全性方面，153 名患者中有 152 名 (99%) 经历了至少一次任何级别的不良事件 (AE)，每组 76 名。联合治疗组和奥希替尼组中任何级别 TRAE 的患者比例分别为 96% 和 87%，而≥ 3 级 TRAE 的患者比例分别为 47% 和 18%。联合治疗组中 25% 的患者因 TRAE 的发生而停止治疗，而奥希替尼治疗组中这一数字仅为 4%。结果见表 2。联合治疗组有 30% 和 2.6% 的患者导致剂量中断或剂量减少，而这个数字在联合治疗组中分别为 9% 和 2.6%分别为奥希替尼治疗组。在奥希替尼治疗组中，只有 3 名患者 (4%) 报告了与 TRAE 相关的死亡，而在联合治疗组中没有报告此类事件。所有患者中最常见的 TRAE 是腹泻和痤疮样皮疹，分别占 42% 和 30%。联合治疗组蛋白尿、高血压、厌食和口腔粘膜炎的发生率明显高于奥希替尼治疗组。

表 2 不良事件总结

综上所述

与单独使用奥希替尼治疗相比，奥希替尼联合贝伐珠单抗并没有显着改善EGFR敏感突变和EGFR TKI治疗失败和晚期突变患者的PFS。联合治疗组TRAE≥3的发生率较高。

参考

Soo RA、Han JY、U 等。A II of and as -line in with EGFR and: the (ETOP 10-16）. Ann .2021 Nov 25;-7534 (21） -0. doi: 10.1016/j..2021.11.010.