晚期肝细胞癌免疫治疗前沿癌前沿癌治疗方案

肝细胞癌是世界上第二大最常见的死因。我国每年新增肝癌病例和死亡病例有一半以上发生在我国，病死率高。早期肝癌临床症状不明显，70%～80%的患者就诊时已为晚期，预后较差，缺乏有效的治疗方法[1]。在不能手术的肝癌的一线治疗中，NCCN指南推荐了多种治疗方案，包括阿替珠单抗联合贝伐珠单抗、索拉非尼、乐伐替尼、纳武利尤单抗和（奥沙利铂+亚叶酸+氟尿嘧啶）化疗等[1]。随着免疫疗法在各种癌症中取得了长足的进步，近年来学术界也发起了治疗肝细胞癌的尝试。

在2021年ESMO亚洲学术周上，香港中文大学L. Chan教授分享了肝细胞癌领域已获批和正在研发的免疫抑制剂的前沿信息。

晚期肝细胞癌免疫治疗前沿

肝细胞癌（HCC）是一种常见的恶性肿瘤，在全球范围内是肿瘤相关死亡的第二大常见原因。它在 2020 年已造成数十万人死亡 [1]。肿瘤微环境在疾病的发生和发展中起着至关重要的作用，肿瘤对治疗的反应也受其影响。在HCC肿瘤微环境中，调节性T细胞(T, )、骨髓源性抑制细胞(MDSC)等免疫细胞和一些细胞因子可引起免疫抑制和肿瘤逃逸，从而促进肝癌的发生发展；细胞毒性 T 细胞 免疫系统的衰竭也会削弱免疫系统清除恶性细胞的能力。因此，如果免疫疗法可以增强患者的免疫系统功能，

近几十年来，靶向药物索拉非尼和乐伐替尼先后在HCC领域获批，并被全球多个临床指南纳入推荐治疗方案；然而，在靶向治疗耐药后，晚期 HCC 患者的治疗选择仍然有限。近年来，随着免疫检查点抑制剂进入临床，晚期肿瘤的治疗有了更多选择；学术界也致力于尝试将免疫疗法应用于晚期HCC的治疗[2]。2021年更新的NCCN（美国国家综合癌症网络）指南进一步强调免疫治疗策略，将1类推荐中的乐伐替尼和索拉非尼从之前的“首选方案”移至“其他推荐方案”

免疫检查点抑制剂治疗 HCC 的重磅研究回顾

第一个针对 HCC 的免疫检查点抑制剂的临床研究是针对 CTLA-4 的曲美木单抗（）。等人发表的这项临床研究。2013年纳入HCC和慢性丙型肝炎患者[3]，旨在评价曲美木单抗治疗该组的疗效和安全性。入组的大部分患者处于疾病晚期，43%的患者有肝功能改变（-Pugh B级）。随后，患者每 90 天接受一次曲美木单抗静脉注射，剂量为每次治疗 15 mg/kg 体重，直至疾病进展或毒性变得无法耐受。研究结果表明，曲美木单抗治疗是安全的；部分缓解率为17.6%，疾病控制率达到76.4%。

随着PD-1/PD-L1药物的诞生以及在其他肿瘤类型中取得的积极成果，抗PD-1疗法也在HCC领域得到了探索。在 I/II 期开放标签、剂量递增单臂试验 040[4] 中，262 名既往接受过或未接受过索拉非尼治疗的符合条件的晚期肝癌患者接受了纳武单抗治疗，结果显示治疗相关的不良事件似乎与剂量无关，并且通常耐受性良好。在剂量扩大阶段接受3mg/kg体重纳武单抗的患者中，客观缓解率为20%；对于在剂量递增阶段接受纳武单抗的患者，客观缓解率为 15%。

II 期 -224 研究评估了帕博利珠单抗治疗 HCC 的效果 [5]。入组的HCC患者既往接受过索拉非尼治疗，因疾病进展或对治疗不耐受而停药；入组后，他们在两年内每 3 周静脉注射 200 mg 派姆单抗，直至疾病进展、无法耐受的毒性或其他原因停药。截至数据截止日期，104 名受试者中有 17 名仍在接受治疗；客观缓解率为17%，最佳缓解率为1例（1%）完全缓解，17例（16%）部分缓解。最常见的不良反应是转氨酶浓度升高，一般耐受性良好。

基于以上结果，和的肝癌适应症均获得了美国FDA的加速批准。相比较而言，这两种药物治疗HCC的疗效和安全性较好，后续可能需要进行头对头的比较，并在更大规模的临床研究中证实其生存获益。

然而，阳性疾病缓解数据并不代表最终生存水平的提高。 的 III 期研究先前已失败 [6]。该研究比较了帕博利珠单抗和安慰剂在索拉非尼治疗患者二线治疗中的疗效。结果在统计上不可用。学习意义的总体生存 (OS) 益处。的III-459期研究面临同样的失败结果[7]，研究的主要终点未达到统计学差异。值得一提的是，纳武利尤单抗作为单药治疗现已退出，以加速此前接受过索拉非尼治疗的 HCC 患者的获批。

HCC免疫抑制剂联合治疗的尝试

根据现有研究结果，PD-1/PD-L1抑制剂单药方案在一线方案中被认为并不优于索拉非尼，二线方案中获得的生存获益相对有限. 因此，为了增强免疫治疗在晚期HCC中的效果，临床试验开始结合治疗策略。在一线治疗中，一项 III 期研究评估了靶向 PD-L1 的阿特珠单抗联合贝伐单抗与索拉非尼的效果[8]。研究显示，与索拉非尼治疗组相比，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗治疗组的死亡风险比0.58，生存率有显着提高（12个月总生存率：67.2%vs.54.6%；中位无进展生存期：< @6.8 个月与 4.3 个月）。安全性方面，两组不良事件发生率≥10%，未发现出血风险；在联合贝伐珠单抗治疗组中，15.2%的患者发生了3或4级高血压，其他严重副作用并不常见；建议对患者进行内窥镜检查。

中国的另一项随机、开放标签 II/III 期研究评估了 PD-1 抑制剂 联合贝伐珠单抗生物仿制药 [9]，与索拉非尼相比对晚期 HCC 一线治疗的效果。在纳入研究的患者中，571 名患者被随机分配接受信迪利单抗联合治疗（n=380） 或索拉非尼治疗（n=191）@）>。中期分析显示患者的总生存期信迪利单抗联合治疗组明显长于索拉非尼治疗组（中位PFS：4.6个月vs.2.8个月）不良反应可控，有望提供新的治疗选择对于这样的患者。

至于二线联合治疗，040研究进一步探讨了联合的可行性[10]。受试患者接受了不同剂量的纳武单抗和易普利姆玛联合方案，结果表明联合方案能够实现持续的客观缓解，其安全性可控。该研究的积极结果也有助于加快批准和联合治疗晚期HCC在美国。

晚期 HCC 治疗的未来前景

对于晚期HCC的一线治疗，目前正在进行两项III期临床研究，即研究型和研究型。评估口服酪氨酸酶抑制剂（TKI）卡博替尼联合阿替珠单抗与索拉非尼的疗效和安全性；该研究评估了联合 Anti-，对比了单药或索拉非尼治疗HCC的效果。

此外，目前围手术期治疗越来越重要，免疫检查点抑制剂在HCC辅助治疗和新辅助治疗中的应用也在探索中。总而言之，对于未来不能手术的HCC患者，更需要跨学科的全身治疗。如何选择合适的检测和预后生物标志物，筛选最有益的患者群体，制定有针对性的精准治疗策略，都是晚期HCC诊治需要面临的机遇和挑战。此外，根据联合治疗的获益，需要进一步调整给药的剂量、持续时间和给药顺序，以最大限度地提高生存获益。考虑到病因（病毒性肝炎和非病毒性致病）因素，

参考

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