中国生物类似药的一片蓝海014款“国产”

2015年3月，国家药品监督管理局（NMPA）发布了《生物类似药研发与评价技术指南（试行）》，首次明确了生物类似药的定义，提出了生物类似药研发与评价的基本原则。生物类似药，对生物类似药的药学、非临床和临床研究与评价的内容提出具体要求。

生物类似药又称生物类似药，是指与已获准注册的参比药在质量、安全性、有效性等方面具有相似性的治疗性生物制品。随着原研生物药专利到期和生物技术的不断发展，以原研药的质量、安全性和有效性为基础进行生物类似药的研发，将​​有助于提高生物药的可得性和降低价格，满足我国药品需求。群众。

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中国生物类似药的蓝海

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4个“国产”生物类似药获批，迎来突破性进展

2019年是中国生物类似药元年。2月25日，国家药监局批准复宏汉柳斯的利妥昔单抗注射液（商品名：汉力康®）上市，这是复宏汉柳斯自主研发的首个单克隆抗体。第一个中国“国产”生物类似药。之后， 开发的阿达木单抗注射液（商品名：®）、海正药业开发的阿达木单抗注射液（商品名：安健宁®）和齐鲁药业贝伐珠单抗注射液（商品名：Amko®）于11月7日获批上市， 2019年12月6日、12月9日，这也标志着2019年我国在生物类似药领域取得突破。

图1.汉力康®、光荣®、安健宁®、安踏®产品外观

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中国生物类似药研发管线数量居世界第一

从各个国家和地区的研发管线数量来看，中国大陆拥有391个生物类似药，位居世界第一。印度（300）和美国（262）分别位居第二和探花，其次是韩国（147）、俄罗斯（115）、欧洲（80）、台湾（72）、日本（68）、瑞士（67） )、欧盟 (64)。中国拥有最多的研究项目，可以说是生物类似药领域的“领头羊”。这也反映出国内药企在生物类似药研发上的激烈竞争。

图2.不同国家和地区在研生物类似药数量

此外，中国有近180家公司在部署生物类似药。代表公司包括苏州康宁杰瑞、齐鲁药业、浙江海正、复宏恒大、正大天晴、三盛国健、双鹿药业、华兰基因、生物科技、安徽安科生物、嘉禾生物、哈药集团生物工程、通化东宝生物、厦门特宝、信达生物、上海复旦张江生物等

图3.国内生物类似药研发企业排名

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生物仿制药市场巨大

生物制药是近年来制药行业增长最快的子行业之一。全球市场预计将从 2016 年的 3260 亿美元增长到 2022 年的 3260 亿美元，复合年增长率为 8.3%。中国市场规模从2012年的627亿元增长到2016年的1527亿元，年复合增长率为24.9%。&预计2016-2021年我国生物制药年复合增长率将保持16.4%，到2021年市场规模将达到3269亿元。生物制药的比重不断增加。未来几年将是生物类似药发展的黄金阶段，潜在市场巨大。

图4. 2018（全球）十大畅销生物药销售额

图5. 2018（中国）十大畅销生物药销售额

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有利的国内政策导向

近年来，我国制定并颁布了多项相关政策，鼓励生物类似药的研发。

图6.中国生物类似药相关政策发展历程

2015年2月，CDE发布了《生物类似药研发与评价指导原则（试行）》，首次明确了生物类似药的定义，标志着我国生物类似药的评价与管理有了基本的遵循。 . 该原则为进一步规范此类药物的研发，提高其安全性、有效性和质量控制奠定了良好的基础。

2016年7月，《注册管理办法（修订稿）》进一步规范了生物类似药的概念，收紧了生物类似药的审批标准。

2017年3月，国家药典委员会发布《生物制品通用名称命名原则和程序》征求意见的通知，规范了生物制品通用名称的命名方法，生物制品的通用名称命名没有区别。类似物和原始研究。我国生物类似药的管理正逐步走上正轨。未来，类似的单抗药物必须申报为生物仿制药。新药申报形式难以获得批准，增加了单抗研发的障碍。这个命名原则和程序是正确的。面向政策的规则。

2017年7月，CDE发布《贝伐单抗注射液生物类似药临床研究设计及审评注意事项》征求意见通知。这是第一次基于单一品种研发制定审查要点。

2017年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，再次明确支持生物仿制药的发展。

2017年12月，国家发改委印发《提升制造业核心竞争力三年行动计划（2018-2020年）》的通知。政策再次支持创新药，同时明确首个生物类似药为高端药。鼓励市场潜力大、临床价值高的专利到期，开发和产业化首个化学仿制药和生物类似药。

这些政策的相继出台，为生物类似药的发展提供了有利条件，对我国生物类似药的发展具有极其重要的指导意义。

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中国生物类似药研发管线

查询数据发现，截至2019年12月，我国生物类似药约有391个，是生物类似药数量最多的国家。在国内，目前已成为热门话题，随着大量原研药专利即将到期，生物类似药成为战场，吸引了众多药企布局。

我国在研生物类似药的靶点主要包括CD20、EFGR、VEGF、TNF、HER2。涉及包括阿达木单抗、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、依那西普、英夫利昔单抗、、非格司亭、聚乙二醇非格司亭、雷珠单抗、甘精胰岛素、奥马珠单抗等近50种原创研究药物。

笔者选取了10个具有代表性的原研药，对其在中国的生物类似药研发管线进行梳理、分析和总结。请添加任何详细信息。

表1.中国生物类似药

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利妥昔单抗

图7. 利妥昔单抗结构式

利妥昔单抗（®）由百健（）和罗氏（包括美国基因泰克和日本中外制药）联合开发，于1997年11月26日、2008年4月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准国家药品监督管理局（NMPA）21日上市。该药物是一种靶向CD20的人鼠嵌合单克隆抗体，通过补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞毒性（ADCC）与B淋巴细胞表面表达的CD20抗原结合，杀死肿瘤B细胞。该药获批适应症为非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎、寻常性小体、肉芽肿性血管炎和显微镜下多血管炎等。

今年2月25日，首个国产利妥昔单抗生物类似药韩立康®获批上市。该药是复宏汉柳斯自主研发的首个单克隆抗体，用于（1）复发或耐药滤泡性中央淋巴瘤；（2）既往未治疗CD20阳性III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤的治疗） ;(3）CD20阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤())已获批中国原研利妥昔单抗所有适应症，作为中国首个生物类似药，汉力康®的获批填补了生物类似药的空白在我国上市，提高了高质量生物药物的可及性，从而使更多的淋巴瘤患者受益。

此外，临床III期药物5个，临床II期1个，临床I期2个，临床前研究1个。具体信息如下表所示：

表2. 利妥昔单抗生物类似药研发管线

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曲妥珠单抗

图8.曲妥珠单抗的结构式

曲妥珠单抗（赫赛汀®）由基因泰克（罗氏的子公司）开发，1998年9月25日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，2002年9月5日获得国家药品监督管理局批准。 (NMPA) 批准了上市。曲妥珠单抗是一种人源化 IgG1κ 型单克隆抗体，可与肿瘤细胞上的 HER2 结合并介导抗体依赖性细胞毒性 (ADCC)。该药用于治疗HER2过表达乳腺癌、HER2过表达转移性胃癌或食管胃交界处腺癌。

目前，我国尚无曲妥珠单抗生物类似药获批上市。处于第一梯队的是BLA应用阶段的两个药物，分别是三生制药的CMAB-302和上海复宏汉霖的HLX-02。其中，汉菱的HLX-02是首个进行头对头国际多中心临床研究并收到申请的曲妥珠单抗生物类似药，有望成为公司第二个获准在中国上市的生物类似药。药品。

除了 BLA 应用的 2 种药物外，还有 5 种药物处于 III 期，6 种处于 I 期，9 种处于临床前研究。具体信息如下表所示：

表 3. 曲妥珠单抗生物类似药研发管线

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贝伐单抗

图9. 贝伐珠单抗的结构式

贝伐单抗 (®) 是通过重组 DNA 技术制备的人源化单克隆抗体 IgG1。通过与人血管内皮生长因子（VEGF）结合，抑制VEGF与其受体的结合，阻断血管。产生的信号转导通路抑制肿瘤细胞的生长。作为抗肿瘤血管生成的重要药物之一，用于治疗各种恶性肿瘤。

贝伐单抗在中国的专利保护已于2018年到期。目前，只有齐鲁药业的Amda®在中国于今年12月获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准。该药是我国第一个获批上市的贝伐单抗生物类似药，处于第一梯队。

据资料查询，目前国内处于BLA市场应用阶段的贝伐单抗生物仿制药有两个，分别是沉阳阳光药业的SB-8和信达生物的IBI-305。此外，还有12种药物处于III期，11种药物处于I期研究。具体信息如下表所示：

表 4. 贝伐珠单抗生物类似药研发管线

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雷珠单抗

图1 0.雷珠单抗结构式

雷珠单抗（®）由基因泰克（罗氏的子公司）和诺华联合开发。2006年6月30日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，2011年12月31日中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。雷珠单抗是人源化 IgG1κ 型单克隆抗体的 Fab 片段，可与活化形式的血管内皮生长因子 A（VEGF-A）的受体结合位点结合，阻止 VEGF-A 与内皮细胞表面相互作用。VEGF受体（和）结合，从而减少肿瘤血管生成。该药物用于治疗新生血管（湿性）年龄相关性黄斑变性（AMD）、视网膜血管阻塞引起的黄斑水肿（RVO）、糖尿病性黄斑水肿（DME）和糖尿病性视网膜病变（DR）。

目前有2个临床III期药物，1个临床I期药物，2个临床前研究药物。其中，齐鲁药业的QL-1205于2016年9月获得临床批件，目前已进入临床III期。是目前研发速度最快的雷珠单抗生物类似药。具体信息如下表所示：

表5. 雷珠单抗生物类似药研发管线

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西妥昔单抗

图11.西妥昔单抗的结构式

西妥昔单抗（®）由礼来（Eli 的子公司）和 BMS 联合开发，2004 年 2 月 12 日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，2005 年 12 月 30 日获得中国国家药品监督管理局批准(NMPA) 批准了上市。西妥昔单抗是一种人/鼠嵌合单克隆抗体，可特异性结合正常细胞和肿瘤细胞上的表皮生长因子受体（EGFR），并竞争性抑制 EGF 和其他配体（如转化生长因子 α）与该受体的结合。目前全球批准的该药物适应症为转移性头颈癌、非转移性头颈癌、转移性结直肠癌和非小细胞肺癌。

2017年，随着该药在中国的专利到期，国内已有多家药企在筹划该药的研发，但目前尚无生物类似药西妥昔单抗获批在中国上市。目前进展最快的是四川科伦药业的KL-140，目前处于III期临床研究阶段。除此药外，一期临床试验还有8种药物。具体信息如下表所示：

表 6. 西妥昔单抗生物类似药研发管线

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英夫利克斯丹

图12.英夫利昔单抗的结构式

英夫利昔单抗（Like®）由（强生子公司）开发，1998年8月24日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，2007年5月17日获得国家药品监督管理局批准(NMPA) 批准上市。该药物是一种人鼠嵌合单克隆抗体。作为一种肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂，它可以与可溶性和跨膜形式的TNFα以高亲和力结合并抑制TNFα与其受体的结合。该药物的批准适应症是克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、银屑病和白塞氏病。

目前，英夫利昔单抗在国内有5个生物类似药，其中CMAB-008（上海生物制药）1个正在BLA上市申请，GB-242（嘉禾生物）2个处于临床III期。）、HS-626（浙江海正）等2个药物处于临床前研究阶段。具体信息如下表所示：

表 7. 英夫利昔单抗生物类似药研发管线

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阿达木单抗

图1 3.阿达木单抗的结构式

说起大名鼎鼎的“药王”®，业界应该是无所不知。是全球首个获批上市的全人源抗肿瘤坏死因子ɑ（TNF-ɑ）单克隆抗体，特异性结合可溶性人TNF-ɑ，阻断其细胞表面TNF受体p55和p75的相互作用，TNF-ɑ可有效阻断TNF-ɑ的炎症作用。此外，阿达木单抗还可产生抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC），并通过与跨膜TNF-ɑ结合诱导细胞凋亡。, 去除部分致病靶细胞。

从2012年开始，艾伯维（）的修美乐（）连续7年位居全球单药销售榜首。不过，由于价格偏高，“药王”在国内的销售情况并没有国外那么火爆。值得庆祝的是，今年11月28日，修乐被国家医保局正式列入国家医保药品目录。纳入医保后，阿达木单抗医保缴费标准为每管1290元，惠及广大患者。

鉴于阿达木单抗广阔的市场空间，国内药企已经启动了阿达木单抗生物类似药的临床试验。2019年11月7日，生物泰克生物制药有限公司宣布，公司自主研发的格乐利®（阿达木单抗注射液）获得国家药品监督管理局正式批准用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病等自身免疫性疾病。 . 这是国内首个获批的阿达木单抗生物类似药。

除了已获批上市的荣耀®和安健宁®外，还有2个BLA申请药物，4个临床III期，10个临床I期，11个临床前研究。具体信息如下表所示：

表8.阿达木单抗生物类似药研发管线

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依那西普

图14.依那西普的结构式

依那西普 (Enli®) 是第一个被批准用于类风湿性关节炎 (RA) 的 TNF 拮抗剂。由安进和辉瑞公司联合开发，1998年11月2日获得美国FDA批准，2010年2月26日获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。依那西普可特异性结合TNF分子，抑制TNF-α和TNF-β与细胞表面TNF受体的结合。该药用于治疗 4 岁及以上患者的类风湿性关节炎 (RA)、多关节型幼年特发性关节炎 (JIA)、银屑病关节炎 (PsA)、强直性脊柱炎 (AS)、严重的非放射学中轴​​性脊柱关节炎和斑块状银屑病 (PsO) .

依那西普的三个生物类似药已获准在中国上市，分别是三盛国健的益赛普®、上海赛金生物的前科®和浙江海正的安巴诺夫®。俗称都是重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白。与原药依那西普（Enli®）相比，三生制药的益赛普®在中国获批上市时间较早。

备注：三生国健的益赛普®、赛金生物的前科®和海正药业的安巴诺夫®（均为依那西普生物仿制药），但由于结构差异且未经过头对头临床试验对比验证，不视为生物仿制药严格意义上。

此外，还有一个齐鲁药业的QL-0902处于BLA上市申请阶段，有望成为国内第四个获批上市的依那西普生物类似药。1个药物处于临床II期，1个药物处于临床I期，2个药物处于临床前研究阶段。具体信息如下表所示：

表 9. 依那西普生物仿制药研发管线

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帕妥珠单抗

图15.帕妥珠单抗的结构式

帕妥珠单抗由基因泰克（罗氏的子公司）开发，2012年6月8日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，2018年12月17日获得国家药品监督管理局（NMPA）批准。帕妥珠单抗是一种靶向表皮生长因子受体 2 蛋白（HER2），抑制 HER2 与其他 HER 家族成员之间的配体依赖性异质性）的人源化单克隆抗体。二聚化，阻断细胞周期并诱导细胞凋亡。该药物的批准适应症是 HER2 阳性转移性乳腺癌。

我国该品种生物类似药的研发主要集中在临床I期（2个模型）和临床前（5个模型）研究阶段，涉及嘉禾生物、正大天晴、生物科技、北京天广实、齐鲁药业、上海福宏汉流、苏州康宁杰瑞等多家生物制药企业的具体信息如下表所示：

表1 0.帕妥珠单抗生物类似药研发管线

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迪赛马

图1 6. 的结构式

(®) 由 开发，于 2010 年 5 月 26 日获得欧洲药品管理局 (EMA) 的批准，并于今年 5 月 22 日获得 NMPA 的有条件批准上市。用于治疗无法手术切除或手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤，包括骨骼发育成熟（定义为至少一根成熟长骨且体重≥45 kg）的成人和青少年。该药物是一种全人源 IgG2 单克隆抗体，可与 RANK 配体 () 结合，RANK 配体是破骨细胞形成、功能和存活所必需的可溶性或跨膜蛋白。

目前，国内已有多家药企布局苏木单抗生物类似药。其中齐鲁药业的QL-1206和绿叶药业的LY-处于领先地位，处于III期临床研究阶段。此外，还有5个药物处于临床I期，4个药物处于临床前研究阶段。具体信息如下表所示：

表1 1. 生物类似药研发管线

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总结

目前，中国共有4个“国产”生物类似药获批上市，分别是复宏汉霖的韩力康®、生物科技的光荣®、海正药业的安健宁®、齐鲁药业的安健宁®。直到®。此外，还有多个生物类似药在BLA上市申请和临床III期。涉及的靶点主要包括CD20、EFGR、VEGF、TNF和HER2。各大药企的临床试验如火如荼。国内生物类似药产业的发展标志着国内生物类似药产业的蓬勃发展。

国产药物的研发离不开相关政策的支持。2015年以来，我国出台了《生物类似药开发与评价指导原则（试行）》，指导和规范生物类似药的开发与评价工作，随后出台了一系列相关政策。这些政策的陆续出台和越来越清晰的注册审批路径，无疑为生物类似药的成功上市提供了必要条件。未来几年，中国生物类似药市场规模有望呈现爆发式增长，迎来“黄金时代”。

参考资料：

1.药都数据库

2.NMPA/CDE/FDA官网

3. 上海复宏翰林、生物科技、齐鲁药业等官方网站。