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威尼托克拉是一种口服BCL-2抑制剂，可诱导CLL细胞凋亡。威尼托克拉单药治疗可提高预后不良的复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的缓解率，但治疗后易复发。Brenda J Chyla和其他人报道了一项关于单用威尼托克拉治疗CLL耐药性的潜在机制的研究。
研究人员利用Brunello文库通过CRISPR筛选淋巴瘤SUDHL4细胞系，发现促凋亡基因突变，包括PMAIP1(N=4)、BAX(N=2)和BAD(N=1)，可能参与了VEN耐药的发生。在临床样本中观察到一些变化，包括BCL2和其他BCL-2家族成员的一些不同突变。给药前后采集外周血或骨髓标本，用全外显子组和两个靶向测序板分析43例pts患者的DNA。对24例患者治疗前后的配对CD19样本进行RNA序列分析。结果表明，已知的威尼托克拉耐药因子、关键凋亡基因BCL2L1(BCL-XL)、MCL1和BCL2A1的表达随着疾病的进展而增加，而BCL2和HRK的表达降低，PMAIP1的表达降低。在37例疾病进展的患者中，15例患者获得了BCL2突变(CLL 14例，里奇1例)；6例有获得性BCL2突变，9例有2-4个获得性BCL2突变。
研究人员指出，目前的研究表明BCL2突变是亚克隆的，需要进一步的数据来评估它们在单药耐药性中的作用。VEN耐药的出现可能是多因素的，凋亡的家族成员可以通过获得性突变和基因表达模式的改变来调控。
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