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赫赛汀/Tratuzumab的耐药机制是什么？PI3K-AKT通路是HER2的下游信号通路之一。这一途径的异常激活通常会导致曲妥珠单抗耐药。PTEN蛋白缺失是主要机制之一。PTEN缺失的发生率约为35%，一些研究证实，PTEN缺失的乳腺癌细胞对曲妥珠单抗不敏感。与PTEN表达正常的患者相比，PTEN缺乏症乳腺癌患者抗HER2治疗有效率明显下降。
PIK3CA突变最常见的位点是外显子9的E545K和外显子20的H1047R。这种突变可增加PI3K蛋白催化单位p110的合成，引起PI3K途径异常激活。在体外实验中，PI3K抑制剂BEZ235可以逆转PIK3CA突变引起的调节蛋白(HRG)过表达，并与雷帕替尼协同抑制肿瘤生长。PIK3CA突变率约为25%，PIK3CA突变的乳腺癌患者预后更差。H1047R位点突变引起耐药的机制是促进HER3和HER4配体HRG的产生，激活PI3K-AKT通路。拉帕替尼可以逆转PTEN缺失或PIK3CA突变引起的Tratuzumab抗性。
2021年，研究人员发现了YB-1引起曲妥珠单抗耐药性的另一种机制。研究人员比较了敏感细胞系和耐药细胞系基因表达和蛋白表达的差异，筛选出与获得性耐药相关的丝裂原活化蛋白激酶调节蛋白(MNK)家族成员。MNK-1在耐药细胞系中的表达持续增加。MNK-1表达上调或下调可显著影响细胞系对曲妥珠单抗的敏感性。药物BI-D1870可用于抑制MNK-1激酶RSK的活性，逆转对曲妥珠单抗的耐药性。综上所述，曲妥珠单抗的耐药性涉及多种机制。其中，细胞膜蛋白的表达和细胞内信号通路的异常激活起着重要作用。
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