奥昔替尼治疗后SFKs和FAK磷酸化增加

用奥昔替尼治疗后，SFKs和FAK的磷酸化增加。我们试图确定一种有效合理的药物组合来延缓或预防对奥昔替尼的获得性耐药。在我们的全受激准分子siRNA筛查中，MAPK和AKT通路是最成功的成分。我们的数据显示，通过这些途径的信号通路在加入奥昔替尼后的24-48小时内持续或重新激活，从而减弱了制剂的生长抑制作用。最近的研究还表明，MAPK信号传导可以诱导对第三代EGFRTKIs的获得性抗性，包括WZ4002和oxitinib。与我们的工作一致，这些研究表明，WZ4002和MEK抑制剂曲马替尼的组合对肿瘤细胞的生长具有更强的抑制作用。此外，我们发现当EGFR持续被抑制时，AKT通路的信号持续，EGFR和AKT通路的抑制增强了奥昔替尼的作用。有趣的是，它的效果等于或优于EGFR MEK抑制。在以往的研究中，AKT通路的再激活被报道为WZ4002联合曲马替尼获得性耐药的机制，提示该通路可能在EGFR持续抑制下的癌细胞存活中发挥重要作用。

虽然同时抑制EGFR和MAPK或AKT通路的效果是有希望的，但不清楚当EGFR被持续抑制时，这些通路是如何维持或重新激活的。了解egfr突变细胞中早期下游信号再激活的详细机制，有望改善治疗策略。因此，我们发现在奥昔替尼治疗后，SFKs和FAK的磷酸化增加。

已知SFKs和FAK相互作用并介导AKT和MAPK途径信号。Satinib靶向SFKs增强了oxitinib的作用，导致作用信号衰减更明显，对细胞生长的抑制作用更强。SFKs和FAK也被发现是通过整合素信号通路激活的。有趣的是，通过整合素-kras复合物的形成，整合素抗病毒抗体与抗EGFRTKI治疗相关，目前整合素靶向治疗正在临床试验中。

其他人之前报道了sfk靶向药物在癌基因驱动的非小细胞肺癌中的潜在效用。Crystal等人确定Src是晚期ALKTKI治疗患者细胞培养中ALKTKI耐药性的常见介质(37)。同样，Yoshida等报道，达沙替尼可以增强对厄洛替尼和吉非替尼耐药的t790m介导的细胞系中不可逆EGFRTKIs的抗肿瘤活性，包括突变选择性WZ4002(38)。此外，先前使用其他实体肿瘤模型(如乳腺癌和甲状腺癌)的工作表明，达沙替尼通过抑制SFK/FAK信号传导来增强靶向治疗的效果(39，40)。综上所述，这些研究支持了SFKs和FAK是多种肿瘤类型中癌基因靶向治疗耐药的共同介质的结论。

第一代EGFRTKI联合达沙替尼在EGFR突变型肺癌和获得性耐药埃罗替尼或吉非替尼患者的II期临床试验中进行了评估。12例接受联合治疗的患者未见影像学反应，其中三分之二为T790M阳性。然而，我们认为厄洛替尼不足以抑制t790m诱导的获得性耐药或t790m旁路未诱导的获得性耐药中的EGFR信号。考虑到我们观察到当我们达到萨蒂替尼单药治疗时细胞凋亡没有增加，达沙替尼似乎是有效抑制EGFR的最有效的组合。

最后，我们鉴定了SFKYES1的扩增，这是体外奥昔替尼耐药的潜在机制。先前的研究表明，SFK信号的激活导致体外表皮生长因子受体酪氨酸激酶的内在或获得性抗性。此外，据报道，Src是EGFR突变型非小细胞肺癌对表皮生长因子受体TKIs的内在抗性机制。值得注意的是，当EGFR突变的非小细胞肺癌患者对表皮生长因子受体激动剂耐药时，检测到了YES1扩增。这些数据表明，SFK信号可以削弱表皮生长因子受体tkiS在表皮生长因子受体tki敏感和TKI抗性肿瘤细胞中的作用。此外，这些数据表明，许多机制可能集中在SFK介导的信号转导和抗性上，例如整合素的上游激活或基因扩增事件。这类似于MAPK途径抗性。研究表明，KRAS放大、MAPK1放大、BRAF突变等不同事件可能会汇聚在同一通路的激活上。一盒奥替尼多少钱？