肝癌患者适用靶向治疗吗？如何选择？|中山医院

作者陈茂培，复旦大学中山医院

原发性肝癌是我国消化系统的高发恶性肿瘤。由于早期没有任何症状，大多数肝癌患者在确诊时已进入中晚期。有肝脏大血管侵犯或肝外转移，不能进行根治性手术。对于无法切除的晚期肝癌患者，全身治疗是目前主要的治疗策略，包括靶向治疗、化疗和免疫治疗。目前，国内外指南推荐分子靶向治疗作为晚期肝癌的标准治疗策略。然而，肝癌的分子靶向治疗药物有很多选择。如何合理选择，提高治疗效果，是广大晚期肝癌患者最为关心的话题。本文回答有关肝癌靶向治疗的问题。

一、什么是肿瘤靶向治疗？

肿瘤靶向药物治疗是基于细胞和分子水平，针对确定的致癌位点，设计相应的治疗药物。当药物进入体内时，它们会与选择性靶点特异性结合，促进肿瘤细胞死亡。因此，靶向治疗又被称为“生物导弹”。

肿瘤靶向治疗分为两类，即靶向肿瘤细胞的治疗和靶向肿瘤血管生成的治疗。肿瘤细胞靶向治疗以肿瘤细胞表面的特异性受体或通路分子为靶点，而肿瘤血管靶向治疗则以肿瘤区域新生毛细血管内皮细胞表面的特异性抗原或受体为靶点。

二、哪些肝癌患者适合靶向治疗？

对于以下类型的肝癌患者，推荐靶向治疗：

1.肝内大血管侵犯（如门静脉、肝静脉、下腔静脉）的肝癌患者；

2.有远处转移的肝癌患者，如淋巴结转移、肺转移、骨转移、脑转移；

3.虽然没有血管侵犯或远处转移，但肝脏多发肿瘤的患者，介入治疗效果不佳。

一般来说，对于不能手术切除的晚期肝癌患者，应用靶向治疗，结合介入或免疫治疗，可以更好地延长患者的总生存期。

三、肝癌靶向治疗前需要基因检测吗？

与原发性肝癌、肺癌等实体瘤不同，没有“主导”肿瘤发展的驱动基因。肝癌的发生和发展是由多个基因和多个信号通路的突变引起的。因此，目前获批用于晚期肝癌的分子靶向药物多为小分子酪氨酸激酶抑制剂，使用前无需进行基因检测。即使进行基因检测，对治疗的指导作用也有限，难以准确预测治疗效果。

四、肝癌靶向治疗药物有哪些？

1.一线分子靶向治疗药物

索拉非尼（）是第一个用于肝癌的分子靶向药物。作为一种口服酪氨酸激酶抑制剂，索拉非尼阻断 RAF/MEK/ERK 信号通路并抑制 VEGF 的表达，从而抑制肝癌细胞的增殖和新生血管的形成。欧美的临床研究和亚太地区的国际多中心临床研究证实了索拉非尼治疗晚期肝癌的有效性和安全性，开创了肝癌靶向治疗的时代。

临床研究表明，索拉非尼在治疗不同种族和地区的晚期肝癌患者中具有生存获益。

乐伐替尼是日本卫材开发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。在乐伐替尼和索拉非尼的头对头临床研究（研究）中，乐伐替尼治疗组的生存时间与索拉非尼治疗组相当。

亚组分析发现，乐伐替尼对亚洲肝癌患者，尤其是乙肝相关肝癌患者具有显着的生存获益。根据临床研究结果，乐伐替尼先后在日本、欧洲、美洲和中国上市，并被列入《2019年原发性肝癌诊治指南》和《原发性肝癌诊疗指南》一级推荐。 2020年CSCO对原发性肝癌的诊断和治疗”。

2021年4月，乐伐替尼也进入国家医保报销名单，将惠及更多晚期肝癌患者。

2.二线分子靶向治疗药物

二线分子靶向药物是在一线靶向治疗失败或耐药或不能耐受一线药物时选择的药物。

瑞戈非尼是德国拜耳公司开发的首款肝癌二线分子靶向药物。瑞戈非尼的分子结构与索拉非尼相似，能抑制肿瘤微环境中的多种激酶，具有抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖作用。

2016年，一项临床研究发现，与安慰剂相比，瑞戈非尼可延长患者的中位生存期和无进展生存期，将肝癌患者的死亡风险降低37%。基于研究，2017年，美国和中国先后批准瑞戈非尼用于索拉非尼治疗晚期或耐药晚期肝癌患者。

阿帕替尼是肝癌靶向治疗家族的新成员，是我国自主研发的靶向2型酪氨酸激酶抑制剂。

阿帕替尼作为​​一种强抑制-2的小分子抗血管生成靶向药物，其半数抑制浓度（IC50）是目前上市的所有靶向药物中最低，疗效更强，已被正式批准国家药品监督管理局（NMPA）于 2020 年 12 月 31 日批准用于治疗既往接受至少一线全身治疗后失败或无法耐受的晚期肝细胞癌患者。

卡博替尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，最初用于治疗晚期甲状腺髓样癌和肾癌。

晚期肝癌临床研究显示，卡博替尼治疗组患者的中位总生存期为10.2个月，安慰剂组为8.0个月（HR=0.@ >76，P=0.005)；两组疾病控制率分别为64%和33%。2019年1月，美国FDA正式批准卡博替尼用于二线患者晚期肝癌治疗 目前，由于卡博替尼尚未获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准，因此在中国无法将卡博替尼作为肝癌的二线靶向治疗。

AFP 升高的晚期肝癌患者预后较差。索拉非尼治疗失败后，大约一半的 AFP ≥ 400 ng/ml 患者需要对这些患者有效的治疗药物。 是一种人源 IgG1 单克隆抗体，可以抑制配体的激活。-2 一项临床研究评估了雷莫芦单抗对 AFP ≥ 400 ng/ml 晚期肝癌患者的疗效和安全性。

研究结果显示，治疗组患者的中位生存时间长于安慰剂组（8.5个月对比7.3个月，HR=0.@ >710，P=0.0199)。无进展生存的结果表明， 治疗组也优于安慰剂组（2.8 个月 vs.1.6 个月；HR =0.452，P

-2 该临床研究是首个基于肿瘤标志物筛查在肝癌患者人群中取得阳性结果的III期临床研究，为基线AFP升高患者的二线治疗带来了新的选择。

五、肝癌靶向治疗有哪些副作用？治疗过程中需要注意什么？

由于其对靶向细胞增殖和血管增殖的独特作用，使用靶向药物需注意手足皮肤反应、肝肾毒性、腹泻、厌食、体重减轻、电解质代谢等胃肠道相关不良反应低磷血症、低钠血症等疾病，高血压等血管相关毒性、蛋白尿，血小板等血液学毒性、白细胞减少等不良反应。

治疗期间应定期检查血常规、肝肾功能电解质等，注意药物相关不良反应，并在医师指导下调整药物剂量。不要擅自停药或增加或减少药物剂量。

复旦大学中山医院肝肿瘤科