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套细胞淋巴瘤(MCL)是一组恶性程度较高的高度特异性非霍奇金淋巴瘤,临床上尚无有效的标准治疗方案。BTK抑制剂伊鲁替尼在MCL患者中表现出高效低毒的特点,已被批准用于治疗复发和难治性MCL患者。由于MCL病的发生涉及多种信号通路的异常激活,临床上单一应用某种靶向药物治疗肿瘤有很大的局限性,容易引起严重的药物不良反应。因此,本文旨在探索其他靶向药物治疗MCL的新方案,探索其深层次的抗肿瘤机制。
通过体外药物筛选实验,发现低剂量BTK抑制剂联合mTOR抑制剂依维莫司对MCL细胞增殖具有明显的协同抑制作用。此外,这两种化合物的联合应用对MCL细胞的侵袭和迁移能力也有明显的协同抑制作用。此外,BTK抑制剂联合依维莫司可协同诱导MCL细胞凋亡,伴随着促凋亡蛋白裂解Caspase-3、裂解PARP和Bax的显著上调,以及抗凋亡蛋白Mcl-1、Bcl-xl和XIAP的显著下调。小剂量BTK抑制剂联合依维莫司也可导致G1期MCL细胞周期停滞。
此外,通过实时聚合酶链反应和shRNA干扰验证了两种药物联合作用的关键基因。结果表明,小剂量BTK抑制剂联合依维莫司对SGK1基因的有效下调是两药协同抗MCL的重要生物学机制。此外,在Granta519细胞荷瘤小鼠模型中,BTK抑制剂联合依维莫司对小鼠移植瘤生长也有协同抑制作用,能有效促进小鼠肿瘤细胞凋亡。
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