单抗联合全脑放疗治疗多发脑转移癌(图)

史大禹曾灵芝廖立孝熊朝欧阳君茹素梅唐秋燕王陆

[摘要] 目的 探讨贝伐珠单抗联合全脑放疗对有症状的多发性脑转移灶的临床疗效，比较放疗前后6个月脑部病变、水肿及神经认知功能的变化。方法 收集2014年10月至2019年1月的多发性脑转移患者，将40例有症状的多发性脑转移（>3个转移）患者随机分为两组，实验组和对照组各20例。实验组给予贝伐单抗联合全脑放疗。全脑放疗剂量为DT 40 Gy/20 F。从放疗第一天开始，每2周给予贝伐单抗5 mg/kg一次，直至疾病进展；对照组He接受全脑放疗，全脑放疗剂量为DT 40 Gy/20 F。脑转移灶的控制效率、神经认知功能、无进展生存期（free，PFS）和比较两组辐射性脑坏死的发生率。结果实验组和对照组疾病控制有效率分别为95.00%和80.00%（P0.05）。结论贝伐珠单抗联合多发性脑转移瘤的全脑放疗可提高脑转移瘤的有效率，改善患者的PFS和神经认知功能。比较两组的无进展生存期（free，PFS）和放射诱发的脑坏死的发生率。结果实验组和对照组疾病控制有效率分别为95.00%和80.00%（P0.05）。结论贝伐珠单抗联合多发性脑转移瘤的全脑放疗可提高脑转移瘤的有效率，改善患者的PFS和神经认知功能。比较两组的无进展生存期（free，PFS）和放射诱发的脑坏死的发生率。结果实验组和对照组疾病控制有效率分别为95.00%和80.00%（P0.05）。结论贝伐珠单抗联合多发性脑转移瘤的全脑放疗可提高脑转移瘤的有效率，改善患者的PFS和神经认知功能。

【关键词】贝伐单抗；脑转移; 全脑放疗；放射性脑坏死

【中文图书馆分类号】R739.41 【文献识别码】B 【文献号】1673-9701（2019）35-0084-04

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脑是晚期恶性肿瘤最常见的远处转移之一。大约20%-40%的癌症患者有脑转移，尤其是肺癌和乳腺癌患者。脑转移患者的预后极差，自然生存时间为1～3个月[1]。寡转移性脑部病变可通过手术、立体定向放疗等方法治疗。有基因突变的无症状脑转移患者可采用分子靶向药物治疗，而分子靶向治疗后有症状或耐药的多发性脑转移主要依靠全脑放疗（WBRT），但全脑放疗有效率为60%～80% ，大多数肿瘤在短暂缓解后再次进展，中位生存时间为 4 至 6 个月，1 年生存率为 14% 至 20%，预后极差 [2, 3]。然而，部分患者在放疗后会出现放射性坏死，严重影响他们的生活质量，治疗选择有限。血管内皮生长因子 (VEGF) 是发现的促进肿瘤血管生成的最重要因素。它在肿瘤的生长、复发、转移和血脑屏障通透性的变化中起重要作用。研究证实，放疗可以提高患者体内VEGF的水平，激活多种信号通路。这些信号通路的激活可能会促进肿瘤生长 [4, 5]。辐射诱导的肿瘤血管生成是肿瘤产生放射抗性的原因之一。H 等人。[6] 研究证实，抗VEGF单克隆抗体可以阻断VEGF水平升高引起的放疗抵抗。因此，有效的抗肿瘤血管生成靶向药物可以解决放疗耐药问题，联合放疗可能比单独放疗获得更好的抗肿瘤效果。贝伐珠单抗（，Bev）具有阻断VEGF生物学作用，可穿透血脑屏障，从而控制肿瘤，减轻颅内水肿，延长生存时间。本研究分析了贝伐单抗联合全脑放疗治疗多发性脑转移瘤的疗效及预防放射坏死的疗效。有效的抗肿瘤血管生成靶向药物可以解决放疗耐药问题，联合放疗可能比单独放疗获得更好的抗肿瘤效果。贝伐珠单抗（，Bev）具有阻断VEGF生物学作用，可穿透血脑屏障，从而控制肿瘤，减轻颅内水肿，延长生存时间。本研究分析了贝伐单抗联合全脑放疗治疗多发性脑转移瘤的疗效及预防放射坏死的疗效。有效的抗肿瘤血管生成靶向药物可以解决放疗耐药问题，联合放疗可能比单独放疗获得更好的抗肿瘤效果。贝伐珠单抗（，Bev）具有阻断VEGF生物学作用，可穿透血脑屏障，从而控制肿瘤，减轻颅内水肿，延长生存时间。本研究分析了贝伐单抗联合全脑放疗治疗多发性脑转移瘤的疗效及预防放射坏死的疗效。并延长生存时间。本研究分析了贝伐单抗联合全脑放疗治疗多发性脑转移瘤的疗效及预防放射坏死的疗效。并延长生存时间。本研究分析了贝伐单抗联合全脑放疗治疗多发性脑转移瘤的疗效及预防放射坏死的疗效。

1 材料与方法

1.1 一般信息

2014年10月至2019年1月在九江市第一人民医院诊断为多发性脑转移并伴有头痛、头晕等症状的患者40例，男22例，女18例，年龄40～70岁（55.0± 4.2）岁，其中非小细胞肺癌24例（腺癌18例，鳞癌6例），小细胞肺癌2例，乳腺癌（浸润性导管癌） 14 例。纳入标准：（1）年龄在18-70岁之间；（2）原发肿瘤有明确的病理诊断；（3）有多个脑转移（>3个病灶）并伴有按症状；（4）估计生存时间大于3个月。排除标准：（1） 合并使用贝伐珠单抗的禁忌症：如出血、消化性溃疡、尿蛋白>++等；（2）伴有严重心血管疾病：心肌缺血或Ⅱ级以上心肌梗塞，按NYHA标准，Ⅲ至Ⅳ级心功能不全或心脏彩超提示左心室射血评分（LVEF）0. 05）. 放疗6个月后放射性坏死的放射学检查。放射性坏死的诊断标准：弥散加权成像（DWI）表明弥散减少，灌注成像（PWI）表明灌注不足，MRS表明代谢物减少，PET表示灌注，低代谢物。参加本研究的所有患者均自愿签署知情同意书，

1.2 处理方法

放疗开始前，取热解塑料面罩固定位置，实验组给予医科达加速器6 MV X线全脑放疗PTV 40 Gy/20 F（两场透放，放疗一天一次，周一至周五放疗）。同时给予贝伐单抗（罗氏，中药准子）5mg/kg，每2周一次，直至病情进展；对照组采用医科达加速器6 MV X线全脑放疗，放疗剂量PTV 40 Gy/20 F（二场放疗，每天放疗一次，周一至周五放疗）。

1.3 疗效评价

放疗结束6个月后行头颅MRI评价疗效，采用0.1标准[7]评价，根据完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD） ) 进行评估。有效率（rate，RR）用（CR+PR）/病例总数×100%表示，临床受益率（rate，CBR）用（CR+PR+SD）/病例总数表示×100%。每位患者在放疗前和放疗后6个月均接受认知功能评分评估。

1.4 认知功能状态评分

使用简单心理状态测试量表（MMSE）进行测试，医生根据答题结果向受试者提问并打分。每题答对得1分，答错或不答得0分。该量表的总分范围为 0 到 30 分。, 27-30分为正常，21-26分为轻度弱智，10-20分为中度弱智，0-9分为重度弱智[8]。

1.5 统计处理

数据采用SPSS 21.0软件进行统计分析，计量资料表示为(x±s)，采用t检验，计数资料表示为[n(%)]，采用χ2检验，P

2 结果

2.1 两组患者临床疗效和临床受益率比较

按照.1标准，对照组和实验组完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）病例数5、1< @1、4、0和9、10、<@1、0，对照组的有效率和临床受益率为80.00%和100.00%，实验组有效率和临床受益率分别为95.00%和100.00%。两组有效率差异有统计学意义（P

2.2 两组患者治疗前后认知功能状态评分比较

实验组和对照组两组患者治疗前后认知功能评分，实验组与对照组治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05），对照组治疗后认知功能评分低于治疗前，差异有统计学意义（P0.05）。对照组差异显着（P

2.3 辐射坏死的发生

放疗结束后6个月，实验组和对照组均未见放射性坏死。

2.4 两组PFS对比

在生存获益方面，实验组PFS达到10.2个月，而对照组PFS7.0个月，两组间存在显着统计学差异（P

3 讨论

肿瘤的发生、发展和转移取决于肿瘤血管的形成。肿瘤血管的形成受多种因素的调控。常见的血管生长因子包括血管内皮细胞生长因子（，VEGF），碱性成纤维细胞生长因子（，bFGF），肿瘤坏死因子-α（，TNF-α）等。VEGF是发现的促进肿瘤血管生成的最重要因素。它在肿瘤的生长、复发、转移和改变血脑屏障通透性中起重要作用[9-11]。

在放疗过程中，容易造成放射性血管损伤，进而导致放射性脑坏死。目前，放射性脑坏死的机制尚不明确，血管损伤机制在其发展中起主要作用。辐射作用于血管，使血管内皮细胞发生纤维素样变化，引起组织缺氧坏死。受损的血管内皮细胞和星形胶质细胞分泌大量血管内皮生长因子，使血脑屏障的通透性增加[12, 13]，并促进病理性血管的形成，血管增多和水肿是随后颅内水肿和水肿的重要原因。辐射坏死，进而影响相应的神经功能。此前有报道称，放射性脑损伤可高达35%，

贝伐珠单抗是VEGF的单克隆抗体，可阻断VEGF的生物学效应，可穿透血脑屏障，结合全脑放疗控制肿瘤，同时减轻颅内水肿，改善患者脑转移症状，延长生存时间[16]。大量基础研究证实，贝伐单抗还具有抑制肿瘤血管生成的作用，可以穿透血脑屏障。贝伐单抗在抑制肿瘤血管生成的同时具有抗肿瘤作用。使用贝伐珠单抗阻断VEGF向靶毛细血管释放，降低血管通透性，减少血浆携带的炎症因子，血浆流经毛细血管内皮细胞到达细胞外区，减少血脑屏障损伤和脑组织水肿可能成为预防和治疗辐射性脑坏死的更合理的解决方案。在放射性脑坏死的动物实验模型中证实了VEGF的高水平表达，进一步证明了这一机制的存在。同时，贝伐单抗可以改善全脑放疗后脑转移复发患者的脑水肿症状和神经认知功能。已在文献中得到证实。但贝伐珠单抗联合全脑放疗控制颅内转移的疗效及预防文献中关于放射坏死的报道较少。在这项研究中，

综上所述，对于脑转移患者，贝伐珠单抗联合全脑放疗能够有效提高脑转移的控制率和临床获益率，且在治疗过程中不会增加明显的副作用，显着提高放疗引起的识别度。了解功能障碍，延长无疾病进展患者的生存时间，贝伐珠单抗联合全脑放疗对脑转移患者临床疗效较好，副作用较轻。它可能是一种理想而有效的治疗方法。

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（收稿日期：2019-09-03）