早期宫颈癌大多的治疗现状及药物靶点研究(图)

宫颈癌治疗药物研发进展

招聘海棠2021-07-19

在世界范围内，宫颈癌是仅次于乳腺癌的第二大女性恶性肿瘤。大多数早期宫颈癌可以通过手术治疗治愈，但晚期和复发宫颈癌的5年生存率不足20%。本文第一部分结合相关文献和数据库，简要介绍宫颈癌治疗现状及药物靶点，为宫颈癌药物研发提供参考。

全世界每年宫颈癌新发病例数为52.80,000，死亡26.60,000，其中85%的死亡发生在低收入和中等收入国家。我国2018年癌症数据统计显示，2014年全国宫颈癌新发病例10.2万例，死亡3.000万例。近年来，我国宫颈癌的发病率呈上升趋势。

德国科学家发现，宫颈癌主要是由于持续感染高危型人乳头瘤病毒（HPV）所致。这一重大发现使宫颈癌成为唯一一个病因明确的恶性肿瘤，从而获得2008年诺贝尔生理学和医学奖。HPV 是一种小型无包膜 DNA 病毒。目前，已鉴定出150多种HPV病毒，其中高危型可导致约70%的宫颈癌。

宫颈癌治疗现状

目前宫颈癌的临床治疗主要包括手术治疗、放疗和化疗。如何选择以上各种治疗方法，主要依据国际妇产科学联合会的临床分期系统。大多数早期宫颈癌可以通过手术治疗治愈。局部晚期宫颈癌同步放化疗后5年生存率超过60%，而晚期和复发性宫颈癌的治疗选择有限，5年生存率不足20%。. 传统观点认为宫颈癌对化疗药物不敏感。因此，手术和放疗长期以来一直主导着宫颈癌的治疗。但随着研究的逐渐深入，大量实验结果和临床实践证实，手术和放疗不能完全控制和消除宫颈癌的发生和转移。随着化疗药物的更新换代以及给药方式和途径的逐步完善，药物治疗逐渐成为宫颈癌治疗的重要手段。化疗正逐渐以新辅助、同步、辅助、姑息等形式参与宫颈癌的综合治疗。宫颈癌化疗是基于顺铂（DDP）联合化疗或单独DDP化疗。抗血管生成（贝伐珠单抗）靶向治疗改善了复发性和转移性宫颈癌患者的生活质量，

宫颈癌治疗目标

宫颈癌靶向药物的开发还处于早期阶段，市场上的靶向药物很少。研究较多的靶点主要有表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮生长因子（VEGF）、mTOR、癌蛋白E6/E7、免疫检查点PD-1、CTLA-4等。回顾相关研究近年来，在宫颈癌组织中发现了多种基因突变，这些突变基因可能含有驱动肿瘤发生发展的驱动基因，有可能成为抗肿瘤治疗的有效靶点。

PI3K/AKT/mTOR信号通路在宫颈癌的发生中起重要作用。PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶）的过度表达导致该途径活性增加，这与患者的生存期缩短有关。

文献报道KRAS基因在宫颈腺癌中的突变率为17.5%，而在宫颈鳞癌中未发现突变。另一项研究对 115 名宫颈癌患者进行了基因检测。鳞状细胞癌的突变基因为：（8%）、HLA-B（9%）、（16%）、（15%）、TP53（5%）、（6%）；腺癌的突变基因为：ELF3（13%）、CBFB（8%）。

这些分子通路主要作用于细胞增殖分化、新生血管、细胞外基质粘附与侵袭、细胞凋亡、细胞周期调控、DNA修复等，因此有可能成为药物治疗的有效靶点。根据数据库，图1显示了目前已确认的宫颈癌靶点通路图。

图 1：宫颈癌靶点通路的全景图。注：箭头表示积极影响；破折号表示负面影响；灰色或浅色符号是未经验证的蛋白质靶标（即处于非活动开发状态）；黄色文本框表示处于非活动发育状态的基因靶标；紫色和粉色文本框分别代表细胞外和细胞内信号；绿色文本框代表相关疾病适应症。

宫颈癌上市药品

目前，全球有14种宫颈癌药物上市，其中包括3种预防宫颈癌的HPV疫苗。唯一上市的宫颈癌靶向药物是抗血管生成药物贝伐珠单抗和肿瘤免疫检查点抑制剂派姆单抗。

1

贝伐林

抗贝伐珠单抗是一种人源化IgG1单克隆抗体，特异性结合VEGF，从而阻断VEGF与其内皮细胞表面受体（Flt-1和KDR）的结合，从而抑制肿瘤血管生成。该药获批适应症为乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、胶质母细胞瘤、胶质瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌和肾细胞癌。2014年8月，FDA批准贝伐珠单抗联合化疗治疗宫颈癌并纳入NCCN指南，主要依据研究结果。这是一项国际、多中心、随机、对照、开放的 III 期临床研究。它招募了 81 个具有良好 PS（身体活动状态）评分、良好肝肾功能和良好骨髓储备的国家。已治疗或复发的宫颈癌患者。结果显示，化疗联合贝伐珠单抗组的中位OS（总生存期）分别为16.8和13.3个月。

2

派姆单抗

2018年6月，FDA批准用于复发或转移性宫颈癌化疗或肿瘤表达PD-L1（CPS≥1））的晚期患者，使用PD-22C3试剂盒确定PD-L1状态。对宫颈癌的治疗效果在临床试验-158中得到验证。该试验是一项全球性、开放性、非随机、多中心的临床研究，其目的是测试派姆单抗治疗包括宫颈癌在内的多种晚期实体瘤患者的疗效。该研究招募了 98 名复发性或转移性宫颈癌患者（这些患者在接受标准治疗后出现进展），每三周接受一次 。单克隆抗体()治疗，主要研究终点是ORR（客观反应率）。

3

HPV预防疫苗

目前全球上市的HPV疫苗有3种类型，即葛兰素史克的二价HPV疫苗（）、默克的四价HPV疫苗（）和九价HPV疫苗（）。早期预防接种HPV疫苗可以有效降低宫颈癌的发病率，由于青春期少女宫颈上皮发育不成熟，免疫功能低于成人，青少年是接种的重点，世界卫生组织（WHO）建议第一靶点HPV疫苗接种人群为9-14岁的青春期女性，15岁前未发生性行为的青少年接种HPV疫苗的效果最好，研究表明未感染HPV的女性接种HPV疫苗有效。达到约 95%，对15岁以上的女性感染HPV也可以获得一定的预防和保护作用。

4

贾大修 ()

它是一种非传染性重组四价疫苗，源自乳头瘤病毒 (HPV) 6、11、16 和 18 型主要衣壳蛋白（L1） 病毒样颗粒 (VLP)）。该疫苗于2006年6月获得FDA批准，2009年9月获得EMA批准，2017年5月在中国获批，该产品适用于9-26岁人群预防人类HPV病毒引起的宫颈感染、癌症、外阴癌、阴道癌、肛门癌和生殖器疣。

5

西瑞石 ()

葛兰素史克公司的二价人乳头瘤病毒吸附疫苗®于2007年9月获得EMA批准，2009年10月获得FDA批准，2016年7月在中国获批。是一种非传染性重组AS04佐剂疫苗，含有18 型主要衣壳蛋白。该产品最初由（阿斯利康的子公司）开发，后来由葛兰素史克在美国、欧洲和日本销售。本品适用于9-25岁人群预防人类HPV病毒16、18感染引起的宫颈癌、肛门癌及子宫、外阴、阴道、肛门等生殖部位的癌前病变.

6

贾大修 9 ()

默克公司的重组人乳头瘤病毒9价疫苗佳大修9于2014年12月获得FDA批准，2015年6月获得EMA批准，2018年4月在中​​国获批。佳大修9是一种来源于HPV的非传染性重组9价疫苗< @6、11、16、18、31、33、45、52、58型纯化类病毒颗粒主要衣壳蛋白。该药用于预防人类HPV感染引起的宫颈癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌和尖锐湿疣。

表1：宫颈癌上市药物

据数据库统计（检索日期：2019年12月2日），目前全球在研宫颈癌药物（预注册、III期、II期、I期、临床前）有130种。其中，临床III期3项，临床II期41项，临床I期25项，临床前研究51项。除了部分在研药物尚未公布明确的药物靶点外，目前​​宫颈癌研发的靶点较多的是PD-1、、FLT-4等（图1）.

图 1：宫颈癌在研药物的热门靶点

在宫颈癌药物研发领域，各家公司在研产品相对较少。罗氏在研产品数量最多，有4个产品，其次是第一三共、梯瓦制药和我国江苏恒瑞，各有3个在研产品（表1）.

表1：宫颈癌在研产品相对较多的四家公司

PD-1/PD-L1单克隆抗体在宫颈癌治疗中取得初步成效。帕博利珠单抗的获批打开了宫颈癌免疫治疗的大门。多项关于单独使用免疫检查点抑制剂或联合化疗和靶向药物治疗宫颈癌的临床研究正在进行中。

大多数正在进行的用于治疗宫颈癌的免疫检查点抑制剂临床试验处于试验的 I 期或 II 期。再生元与赛诺菲联合开发的用于治疗宫颈癌的PD-1抑制剂已进入临床III期。它是一项开放标签、多中心、随机的 III 期临床试验 ()，旨在比较化疗对铂类耐药复发或转移性宫颈癌的疗效。该试验计划招募436名受试者，目前正在进行中。

在-003临床试验中，百时美施贵宝联合IDO抑制剂BMS-治疗晚期癌症患者，22例既往治疗失败的宫颈癌患者，ORR和DCR（疾病控制率）分别为14%和64% ， 分别 ; 12例宫颈癌PD-L1高表达患者的ORR为25%。另一项临床研究()，是一项评估HPV阳性宫颈癌、外阴癌或阴道癌复发或转移的临床试验。共纳入24例患者，其中宫颈癌19例，阴道或阴道癌5例。治疗方案为每2周静脉注射一次，中位随访时间为31周。结果显示，19例宫颈癌的ORR为26.3%，缓解率与PD-L1表达无关。

一项评估 CTLA-4 抑制剂治疗转移性或复发性宫颈癌疗效和安全性的 II 期临床试验。招募了 42 名受试者。治疗方案为每3周静脉注射一次，剂量为10mg/kg，共4个疗程。之后每12周一个疗程作为维持治疗。可用于疗效评价的患者共34例，其中部分缓解1例，病情稳定10例，进展23例。中位无进展生存期为 2.5 个月，中位总生存期为 8.5 个月。

免疫疗法联合化疗或靶向药物治疗宫颈癌也是未来研究的方向。PD-L1抑制剂联合贝伐珠单抗治疗复发转移性宫颈癌的临床试验正在进行中。目前，联合治疗的大部分临床试验正在进行中，相关数据尚未公布。

此外，多种细胞疗法在宫颈癌的治疗中也显示出一定的治疗效果。2019年7月，CS公布了其肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法LN-145治疗晚期宫颈癌的最新研发信息。在与 FDA 讨论后，FDA 认为正在进行的单臂 II 期临床试验-04 的结果可以支持 LN-145 治疗晚期宫颈癌的监管应用。初步检测结果显示，在27例复发性、转移性或持续性宫颈癌患者中，LN-145治疗的客观缓解率为44%，完全缓解率为11%。这些患者平均接受了2.4种预处理。值得指出的是，中位随访时间7.4个月时，10名患者的症状已持续缓解，中位缓解持续时间尚未达到。该公司可能会在 2020 年下半年提交 LN-145 的生物制剂许可申请 (BLA)，以加快其上市进程。

TCR-T疗法是一种个体化的免疫疗法，可以激活人体自身的免疫系统来识别和杀死特定的肿瘤。它收集患者的 T 淋巴细胞，然后在这些细胞表面表达靶向特定肿瘤抗原的天然淋巴细胞受体。E7 蛋白在由 HPV 引起的上皮癌的肿瘤细胞中表达。Kite（被吉利德收购）开发的 KITE-439 是一种靶向 E7 蛋白的 TCR 疗法。在这项正在进行的临床 I 期试验中，8 名患有转移性 HPV-16 阳性肿瘤的患者接受了表达 T 细胞治疗。这些患者在接受 TCR 治疗之前已经接受了 3 到 7 次全身癌症治疗。在最初接受 TCR 细胞治疗的 6 名患者中，90-99% 的注射 T 细胞在细胞表面表达，治疗6周后外周血中仍能检测到表达的T细胞。结果显示，在可评估的7例患者中，3例肿瘤部分缓解，2例肿瘤稳定。目前，KITE-439 处于治疗宫颈癌的 II 期临床研究中。

表2列出了全球宫颈癌临床研究品种。除了上面提到的一些PD-(L)1抗体和TCR-T细胞疗法外，宫颈癌研究产品中还包含很多靶向药物和疫苗。包括正大天晴的多激酶抑制剂安罗替尼；恒瑞酪氨酸激酶抑制剂法米替尼；百济神州的 PARP 抑制剂； / 的抗体药物偶联物 (ADC) 和 Puma 等。

2019年3月，彪马在夏威夷檀香山举行的2019年美国妇科肿瘤学会（SGO）年会上公布了其用于治疗HER2突变癌症II期“篮子”研究宫颈癌队列的靶向抗癌药物（）。这是一项开放标签、多中心、多国家、“篮子”研究，在具有激活的体细胞 HER2 突变的实体瘤患者中进行，并评估了每日一次方案的有效性和安全性。该研究的宫颈癌队列包括 11 名接受单药治疗的晚期和/或转移性疾病患者。这些患者在进入研究之前接受的复发或转移性疾病治疗方案的中位数为 2（范围：1~4）。6 名患者（54. 5%) 在进入研究前接受了贝伐珠单抗，7 名患者 (63.6%) 接受了手术，9 例患者 (81.8%) 接受了放疗。数据显示，在宫颈癌队列中，治疗的客观缓解率为27.3%，临床受益率为54.5%，其中3例确诊为部分缓解和3例病情持续稳定超过16周，PFS（ Free ）7.0个月。

它是一种研究抗体-药物偶联物，结合了该公司的靶向组织因子 (TF) 的单克隆抗体和 的 ADC 技术。该药物旨在针对癌细胞上的 TF 抗原和细胞毒性制剂 MMAE（E， E）直接递送到癌细胞中。2019 年 4 月， 宣布一项关键的 II 期研究（-04） 已完成评估宫颈癌治疗的患者入组。该研究是一项正在进行的单臂、全球、多中心研究在接受单独或联合贝伐珠单抗双重化疗后进展或复发的复发和/或转移性宫颈癌患者中，该研究在全球多个中心招募了100名患者，

表2：全球宫颈癌临床研究品种

概括

目前，全球市场上的宫颈癌治疗药物屈指可数。血管生成抑制剂贝伐单抗和免疫检查点抑制剂派姆单抗的获批，为晚期宫颈癌患者带来了一定的治疗效果。宫颈癌预防疫苗的推出，也有效地预防了宫颈癌的发生。

虽然分子靶向治疗在肺癌等一些实体癌的治疗中取得了较好的效果，但在宫颈癌治疗中的临床评价才刚刚开始。近年来，免疫治疗药物、细胞治疗、小分子靶向药物和一些新型疫苗在宫颈癌治疗中显示出潜在的治疗效果。

未来，预计会有更多的宫颈癌治疗药物进入市场，为晚期宫颈癌患者带来更多的治疗选择。