晚期肾癌治疗，靶向治疗与免疫治疗，又当如何抉择？

近日，亚太前列腺癌协会（APPS）2019年年会、中国抗癌协会泌尿及男性生殖肿瘤专业委员会2019年年会、中国前列腺癌​​学会前列腺癌专家委员会2019年年会临床肿瘤学暨第九届上海泌尿肿瘤学国际论坛在上海召开，北京大学第一医院何志松教授和复旦大学肿瘤医院张海良教授分享和探讨晚期肾细胞癌靶向治疗和免疫治疗的学术进展。对于晚期肾癌治疗，靶向治疗和免疫治疗，哪个更好，如何选择？请为你阅读这篇文章~

晚期肾细胞癌靶向治疗概述

千年以来，大量研究证实靶向治疗药物在肾癌治疗中具有良好的临床效果，显着延长了患者的生存期，甚至动摇了细胞减灭性肾切除术在肾癌治疗中的传统地位。. 近年来，免疫治疗研究的趋势已遍及肿瘤领域。在肾癌的治疗中，靶向与免疫对话处于同一阶段，靶向联合免疫成为新的研究热潮之一。美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）先后批准了一系列相关药物用于临床治疗。

美国FDA和中国NMPA批准的转移性肾细胞癌（mRCC）治疗药物清单

▍首显优势：索拉非尼明显优于细胞因子疗法

2015年ASCO大会上公布的研究初步结果显示，索拉非尼对接受细胞因子治疗的晚期肾癌患者的无进展生存期（PFS）明显优于安慰剂，达到5.5月；总生存期 (OS) 长达 17.8 个月，比安慰剂长 2.6 个月。

索拉非尼一战成名，成为FDA批准的第一个用于治疗mRCC的靶向药物。

▍再接再厉：舒尼替尼改善预后优于干扰素

2006年，舒尼替尼III期临床试验结果公布。研究结果显示，舒尼替尼与干扰素-α（IFN-α）相比，显着延长患者的中位PFS（11个月vs. 5个月），而中位OS达到26.4个月，相比之下干扰素-α 延长4.6 个月。舒尼替尼成为治疗 mRCC 的第一种药物，与 IFN-α 相比，其 PFS 翻了一番，并增加了 2 年以上的 OS。

鉴于舒尼替尼在晚期肾细胞癌的初始治疗中明显优于干扰素，该药随后被FDA批准用于晚期肾细胞癌的一线治疗，也成为作为目前肾癌免疫治疗研究中的重要疗效参考。对象之一。

▍后起之秀：这个名字的研究

该研究是一项国际多中心随机对照 III 期研究。该研究基于非劣效性试验设计，纳入了 1,110 名既往未接受过全身治疗的 mRCC 患者，其中 20% 来自中国（209 例）。

研究中，盲法独立中心审查（BICR）结果显示舒尼替尼的PFS达到9.5个月（HR 1.05, 95%CI 0.90-1.22），而为8.4个月，两者相差1.1个月，的疗效不逊于舒尼替尼同时，亚洲人群分析显示舒尼替尼的PFS达到11.1个月（HR 1.02, 95%CI 0.77-1.35） , 是 8. 4 个月。

▍后起之秀：AXIS与索拉非尼对话研究阿西替尼

AXIS 研究是一项多中心头对头 III 期临床试验，旨在评估阿西替尼对既往治疗失败的晚期肾癌患者的疗效。研究证实，阿西替尼治疗晚期肾细胞癌疗效确切，明显优于索拉非尼，中位PFS延长2.1个月。

耐药性靶向治疗研究综述

通常，晚期肾细胞癌对酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 耐药约 11 个月。重要原因之一是TKI治疗后进展的晚期肾细胞癌仍有持续的血管生成。幸运的是，耐药肿瘤仍对VEGF信号通路抑制敏感，仍可作为重要的治疗靶点。同时，目前的研究也表明，在序贯治疗中使用抑制剂可以持续使患者受益，在一定程度上也支持了TKI不存在交叉耐药的假设。

优化药物耐受性、优化药物疗程和剂量滴定、分层患者人群风险实施精准治疗是靶向治疗提高耐药性的重要研究方向。

▍优化容差

优化耐受是指通过改变疗程等辅助措施控制不良反应，提高患者用药依从性。靶向药物常见不良反应及管理措施建议见下图。

▍优化用药过程

优化疗程是为了确保有效剂量和最佳药物暴露，以最大限度地发挥疗效，同时保持生活质量。目前国外研究表明，基于耐受性将舒尼替尼4/2方案转换为2/1方案可以带来更多的生存获益，同时降低3级及以上不良反应的发生率，但仅限于亚洲人。来自人群和国内研究的证据不足。NMPA目前不批准舒尼替尼初始使用2周，停药1周。推荐起始剂量为“50mg qd，使用4周，停2周。

▍优化的剂量滴定

目前药物剂量滴定的代表性研究是意大利的SAX研究。这是一项多中心回顾性分析。该研究回顾了来自 21 个意大利肿瘤中心的 148 名接受阿西替尼治疗的患者的医疗记录，旨在评估在舒尼替尼初始治疗失败后使用阿西替尼作为专有序贯方案的情况。mRCC 的临床结果。研究结果表明，增加滴定剂量可以获得更长的PFS和OS。

▍优化患者选择

治疗方案的制定应考虑患者的个体情况，根据患者的肿瘤组织学因素和危险因素进行风险分层。目前推荐的晚期肾癌分层工具主要包括预后评分（-）和国际转移性肾癌数据库联盟（IMDC）预后模型。

（1）患者风险分层工具：①IMDC模型：又称恒氏预后模型，是近年来发展起来的一种适用于抗VEGF靶向治疗的预后评分系统。该模型经回顾性分析舒尼替尼、索拉非尼被接受和贝伐珠单抗联合干燥抵抗在患者群体中实现。

②评分：最初于1999年由他人发表于 of ，2001年更新，预后评分基于肾细胞因子治疗时代，研究人群仅限于适合细胞因子治疗的患者。

(2）不同风险分层的 mRCC 治疗方案研究

①靶向1+1>2的免疫联合：意大利SAX研究结果显示，使用阿昔替尼作为舒尼替尼后mRCC的二线治疗耐受性良好，整个治疗方案的中位OS为41个月。同时，舒尼替尼序贯阿西替尼治疗方案在不同风险分层中均有获益，低风险患者获益更多。

②中高危患者纯靶向疗效>靶向+手术：研究表明，中高危患者单用舒尼替尼OS为18.4个月，肾切除+舒尼替尼OS为1< @3.9个月，单独靶向治疗的疗效不逊于减瘤性肾切除联合靶向治疗。在PFS的获益方面，舒尼替尼单药对中高危患者的PFS为8.3个月，也不逊色于减瘤性肾切除联合舒尼替尼（7.2个月）。

③更好的术前用药获益：研究表明，术前舒尼替尼治疗与细胞减灭术后靶向治疗（延迟手术：32.4个月 vs. 立即手术：15个月）相比，可显着提高患者的OS。

结论：基于研究和研究，不建议对高危患者进行减瘤性肾切除术。对于需要接受TKI系统治疗且具有中危评分的无症状肾细胞癌患者，不建议立即进行细胞减灭性肾切除术。

晚期肾细胞癌免疫治疗研究概况

▍设立免疫治疗岗位：214个研究

研究 214 是一项随机、开放式、对照三期临床研究，比较了 +（IO 方案）和舒尼替尼作为单一药物的疗效。该研究包括 1082 名晚期肾癌患者，其中纳武单抗+组 547 名，舒尼替尼组 535 名。 + 联合用药组每三周一次，随后在 4 个疗程后每两周连续使用一次 。舒尼替尼组连续用药2周，然后休息2周。

研究结果：

中高危人群获益明显：研究结果表明，IMDC评分中高危人群的OS获益显着，死亡风险降低34%。在低风险人群中，与单独使用舒尼替尼相比，免疫治疗的益处没有显着差异。

无治疗生存（TFS）获益：研究结果显示IO方案的中位TFS为3个月，而舒尼替尼1.3个月，说明免疫治疗的效果比TKI更持久治疗专业。

注：本研究引入了 TFS 成果指标。TFS定义为从IO方案终止到治疗方案更换或死亡的时间长度，可用于评价药物抗癌疗效的持久性。

生活质量获益：随访期间IO组患者健康相关生活质量()评分，包括FKSI-19、FACT-G、EQ-5D-3L问卷评分，普遍优于舒尼替尼组。.

▍免疫+靶向效果更好：-426研究/研究

（1)中高危人群更适合联合治疗：-426研究

-426 是一项 III 期临床试验，评估派姆单抗 + 阿西替尼方案与舒尼替尼作为单药治疗晚期肾癌的安全性和有效性。该研究共招募了 861 名患者，其中联合组 432 名，舒尼替尼组 429 名。所有患者均使用 IMDC 评分进行风险分层。

联合组每三周接受一次（治疗上限为35个疗程）+阿西替尼治疗。舒尼替尼组连续用药2周，然后休息2周。

研究结果：总生存获益：研究结果显示派姆单抗+阿西替尼组的 12 个月和 18 个月 OS（HR=0.69，95% CI：0.57 -0. 83, P=0.) 和 PFS (HR=0.69, 95% CI: 0.57-0.83, P=0.) 的好处优于舒尼替尼组。

亚组分析：在高危IMDC患者中， + 组的PFS和OS与舒尼替尼组有显着差异，风险分别降低了48%和33%。可见，免疫结合靶向治疗，中高危人群获益显着。

在低危 IMDC 患者中，+ 组的 PFS 和 OS 与舒尼替尼组无显着差异，低危组未从联合免疫治疗中获益。

（2)联合疗法的一线探索：研究

这是一项 3 期临床试验，评估 PD-L1 抑制剂 + 阿西替尼与舒尼替尼作为单药在晚期肾细胞癌一线治疗中的安全性和有效性。该研究共招募了 886 名患者，其中联合组 442 名，舒尼替尼组 444 名。联合组每两周一次（治疗上限为35个疗程）+阿西替尼治疗。舒尼替尼组连续治疗4周，然后休息两周。

研究结果： 生存获益：+ 的 PFS 获益显着优于舒尼替尼组（1<@3.8% vs 8.4%, HR=0.69 , 95% CI：0.56-0.84，P

▍免疫疗法联合贝伐珠单抗：研究

该研究是一项 3 期临床试验，比较了 + 和 在不适合手术的局灶性晚期/转移性肾细胞癌中的疗效。该研究共招募了 915 名患者，其中联合组 454 名，舒尼替尼组 461 名。联合用药组采用阿昔替尼治疗，每三周一个疗程。舒尼替尼组连续治疗4周，然后休息2周。

研究结果：

在PD-L1阳性人群中，阿替珠单抗+贝伐珠单抗组的PFS获益比舒尼替尼更明显（11.2个月vs 7.7个月，HR=0.74， 95% CI：0.57-0.96，P=0.0217）。但是，操作系统没有看到明显的好处（3 <@3.6个月对比 34.9 个月，HR=0.93，95% CI：0.76-1.14，P=0.4751） .

因此，FDA和欧盟尚未批准该药物用于晚期肾癌的临床治疗。

概括

基于上述研究结果，目前EAU指南推荐高危IMDC患者单独免疫治疗或联合免疫治疗联合靶向治疗，低危患者推荐靶向治疗。NCCN指南的推荐范围更广，建议低危患者采用纯靶向治疗，中高危患者采用靶向和纯免疫联合治疗。纯免疫疗法或免疫联合阿昔替尼是欧美指南推荐的主流疗法。

在国内肾癌治疗方面，2019年CSCO肾癌诊疗指南尚未推荐使用纯免疫治疗。靶向治疗仍是mRCC治疗的基石，随着患者风险评分的提高，联合免疫治疗的地位也越来越高。指南中，对于中高危患者，靶向治疗是首选或第二选择，随着风险分层的增加，靶向治疗的地位逐渐减弱。

综上所述，免疫治疗时代的到来为晚期肾细胞癌的治疗提供了更多的治疗手段。从靶向治疗到靶向联合免疫，再到纯免疫治疗，新的探索不断展现令人振奋的晚期肾细胞癌的治疗价值在于创新晚期肾细胞癌的临床治疗理念。相信未来联合免疫靶向治疗将在晚期肾细胞癌的一线治疗中发挥重要作用。