中山大学附属肿瘤医院石明教授领衔Ⅲ期研究在线发表于JAMA

索拉非尼是伴有门静脉侵犯的肝细胞癌的一线治疗药物。然而，它在生存方面的改善尚不能令人满意。2019年5月9日，由中山大学肿瘤医院施明教授领导的III期研究在线发表于JAMA。该研究使用索拉非尼联合奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸（）。肝动脉灌注化疗（HAIC）显示疗效优于单用索拉非尼，安全性尚可。

石铭教授，主任医师，博士生导师

中山大学肿瘤中心肝胆胰科主任医师

国家杰出青年基金获得者

“广东省特殊支持计划”优秀人才项目获得者

中国抗癌协会肝癌专业委员会委员

广东省抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员

广东省抗癌协会肝癌专业委员会青年委员会主任委员

《Of》编委会成员

《Of》编委会成员

The of 编委

研究背景

据2015年统计，肝癌在癌症死亡人数中排名第四，约90%的死亡病例为肝细胞癌。肝细胞癌患者门静脉侵犯预后极差。经过最佳支持治疗后，中位总生存时间（OS）仅为2.7~4.0个月。目前，索拉非尼是这些患者的标准治疗方案，但即使这些患者接受索拉非尼治疗，预后仍然很差，中位OS​​仅为5.5~7.2个月。在日本，对于伴有门脉侵犯的肝细胞癌患者，以顺铂为基础的肝动脉灌注化疗（HAIC）已被广泛用作索拉非尼的替代疗法。

最近的研究表明，索拉非尼联合HAIC可能比单独使用索拉非尼对晚期肝细胞癌患者更有益，因为HAIC可以降低肿瘤负荷，而索拉非尼对低肿瘤负荷的患者更有效。此外，临床前研究表明，化疗与索拉非尼具有协同抗肿瘤作用。一些临床研究将索拉非尼和基于顺铂的 HAIC 结合起来证明了这种协同作用，但一项前瞻性随机对照 III 期临床研究失败了。

与顺铂相比，奥沙利铂具有独特的药代动力学、生化、细胞毒和免疫学特征。与 HAIC 结合使用可能是更好的选择。在之前施明教授等人的II期研究中，索拉非尼联合方案HAIC的有效性和安全性已经得到证实。肝细胞癌患者门脉侵犯的12个月OS率达到52.7%。因此，施明教授进行了这项Ⅲ期随机研究，比较HAIC在索拉非尼和索拉非尼单药联合治疗中的疗效和安全性。

研究方法

该研究是一项在中国5家医院进行的开放标签随机临床试验，包括中山大学附属肿瘤医院、广东医学院附属开平医院、中山大学附属第一医院、广州市第十二人民医院、和南华大学附属第一医院。共筛查了 818 名患者。入组条件为：18岁及以上，经病理诊断为肝细胞癌，不能进行根治性手术或局部消融治疗，经2种影像学检查证实门静脉侵犯，肝功能-Pugh A级，ECOG体能状态评分≥ 0~2级，既往无肝细胞癌治疗史，至少有1处可测量病灶，器官功能良好。到底，纳入了 247 名符合条件的患者，并按 1:1 随机分配至索拉非尼 + HAIC 组或索拉非尼单药组。治疗方案：对照组为索拉非尼口服一天两次（索拉非尼组）；试验组为索拉非尼（用法用量同对照组）+HAIC（组），HAIC方案为：股动脉穿刺置管，给予奥沙利铂85mg/m2、2~3小时第1天0~2小时给予甲酰四氢叶酸/m2、，第3小时给予氟尿嘧啶/m2推注，随后氟尿嘧啶/m2持续输注46小时，每3周一次。HAIC后拔管，下一次HAIC再次插管。主要终点是意向治疗人群的总生存期 (OS)。

研究成果

疗效

247例患者中，男性223例，女性24例，中位年龄49岁。中位随访期为 10 个月。中位OS明显长于索拉非尼组，分别为13.37个月和7.13个月（HR，0.35；P

此外，索拉非尼组有35名患者接受了本组后续治疗。这35名患者的中位OS为9.47个月，而未接受索拉非尼联合HAIC治疗的患者的OS随后5.53个月。

图1.组和索拉非尼组（A）OS、（B）PFS和（C）肝内PFS结果

图2. OS林图

安全

索拉非尼组治疗相关不良事件的发生率与索拉非尼组相似。各级别不良事件发生率分别为95.16%和90.08%（P=0.15），3/4级不良事件发生率为 53.23% 和 42.15%（P=0.10），严重不良事件发生率为 32.26% 和 3 4.71% (P=0.69）。该组的发生率高于索拉非尼组 3/4 级不良事件包括中性粒细胞减少 (9. 68% vs 2.48%），血小板减少（12.9% vs 4.96%）和呕吐（6.45% vs 0.83%） .

分析结论

本随机III期研究证明，与单用索拉非尼相比，索拉非尼联合HAIC治疗门静脉侵犯的肝细胞癌患者OS显着延长6.24个月，所有亚组分析结果与总人口。索拉非尼联合 HA​​IC 也显着改善了 PFS 和总体缓解率。此外，索拉非尼与HAIC的组合具有良好的安全性和可接受的毒性。

石铭教授点评

肝动脉灌注化疗（HAIC）是一种经肝动脉介入治疗，已在日本等亚洲国家开展了30多年。大量临床实践证明了HIAC的安全性和有效性。在日本肝癌指南中，HAIC是门静脉肿瘤血栓形成患者的标准治疗方案之一。在我国，HAIC在肝癌治疗中的应用还有待进一步推广。我们希望我们的研究能为医生提供更充分的证据，更准确地评估HAIC可能为晚期肝癌患者带来的益处。

参考

何明，李清军，邹润，等。Plus of,, and vs for With Vein A [J]. 美国医学会杂志，2019.