《JCO》杂志发布晚期肝细胞癌系统治疗指南（二）

近日，《JCO》杂志发表了美国临床肿瘤学会（ASCO）制定的晚期肝细胞癌全身治疗指南。该指南系统回顾了2007年至2020年间发布的晚期肝细胞癌III期随机对照临床研究数据，并在此基础上推荐了晚期肝细胞癌患者的一线至多线治疗方案。

肝细胞癌（HCC）是世界范围内发病率高、致死率高的恶性肿瘤。HCC 约占肝脏恶性肿瘤的 75%-85%。HCC 的主要危险因素包括慢性病毒感染（乙型/丙型肝炎病毒）、酒精肝、摄入黄曲霉毒素、肥胖和糖尿病。HCC的主要危险因素在不同国家和地区有所不同。亚太地区的HCC患者约占全球的四分之三，HBV感染是主要的危险因素。

早期肝癌患者可选择切除、肝移植、射频消融等治疗方式，局部晚期患者可选择经导管动脉化疗栓塞（TACE）等介入治疗。晚期HCC患者预后较差且无法治愈，缺乏能有效提高患者长期生存率的药物。

在索拉非尼出现之前，临床研究探索的全身治疗并不能提高晚期肝癌患者的生存率。索拉非尼出现后的十年间，还没有其他有效的全身治疗方案。近年来，一些新的全身治疗方法在一线和二线治疗中均显示出疗效，最新研究也报道了联合治疗的有效性。基于此，ASCO召集专家组，系统梳理相关文献和临床实验数据，并基于循证医学给出相关建议。

相关研究成果

01

一线治疗的比较

索拉非尼与安慰剂

在以欧洲和西澳大利亚州患者为主要人群进行的研究以及在亚洲人群中进行的研究中，索拉非尼组和安慰剂组的中位总生存期（OS）显着优于安慰剂组，风险比(HR) 这些是 0.69 和 0.68。

检测结果

检测结果

乐伐替尼 vs 索拉非尼

该研究包括来自西部地区和亚太地区的 954 名新治疗的晚期 HCC 患者。结果显示，乐伐替尼组和索拉非尼组患者的中位OS无显着差异，但与索拉非尼组相比，乐伐替尼组的PFS和ORR明显更高。值得注意的是，中国人群的亚组分析显示，乐伐替尼组的中位OS比索拉非尼组长4.8个月。此外，乐伐替尼对乙肝相关肝癌有较好的疗效。

检测结果

联合贝伐珠单抗 vs. 索拉非尼

该研究包括来自亚洲、美国、澳大利亚和新西兰的 336 名新接受治疗的 HCC 患者。结果显示，与索拉非尼组相比，联合治疗组的疗效显着提高。联合治疗组和索拉非尼组的中位OS均未达到，13.2个月（HR =0.58），中位无进展生存期（PFS）（HR= 0.58）和总响应率（ORR）（OR=5.01））也有显着提升。

检测结果

02

二线治疗的比较

瑞戈非尼 vs. 安慰剂

该研究包括 573 名接受索拉非尼治疗后出现进展的患者，其中 38% 是亚洲患者。结果显示，瑞戈非尼组的OS明显优于安慰剂组，分别为10.6个月和7.6个月（HR=0.63）. 值得注意的是，与序贯安慰剂相比，序贯瑞戈非尼的OS也有所延长，分别为26.0个月和19.2个月，提醒：这部分人群相对稳定，索拉非尼耐受性良好，此外其PFS、DCR和ORR结果也支持瑞戈非尼组。

检测结果

卡博替尼与安慰剂

该研究包括 707 名接受≥1 线治疗的 HCC 患者，48% 的患者在欧洲人群中，25% 的患者在亚组中。结果显示，与安慰剂相比，卡博替尼组患者的OS分别显着提高了10.2个月和8.0个月（HR=0.76）卡博替尼组的PFS、疾病控制率（DCR）和ORR也较安慰剂组显着提高，卡博替尼组（n=471）和安慰剂组）（N=237） 分别有18例和1例部分缓解。

检测结果

雷莫芦单抗 vs 安慰剂

此前的研究结果表明，与安慰剂组相比并未改善晚期HCC患者的OS（HR=0.87）。但发现可引起肝外转移亚组（HR=0.79） 患者和 AFP≥/mL 患者（HR=0.67））取得了显着的生存获益。随后，-2 研究继续取得疗效探讨了雷莫芦单抗在 AFP 升高患者中的应用，结果显示雷莫芦单抗可显着改善这些患者的 OS（HR=0.71） 和 PFS（HR =0.4< @5）. ORR 没有显着差异，但实验组有 9 名患者和安慰剂组有 1 名患者达到缓解。

检测结果

派姆单抗与安慰剂

-240 研究包括来自日本 (14%)、东亚 (24%)、欧洲 (34%) 和美国 (9%) 的 413 名患者，这些患者在索拉非尼治疗中出现进展或对索拉非尼不耐受。结果表明，该研究未达到 OS 和 PFS 的共同主要终点。与安慰剂组相比，组的ORR明显提高（RR=4.13）。实验组（6例完全缓解[CR，2.2%]） , 45 名患者达到 PR[16.2%]) 和安慰剂组（无患者达到 CR，6 名患者达到 PR）分别达到缓解。

-240 研究成果

基于上述临床试验数据，专家组提出了晚期HCC全身治疗的推荐指南。

推荐点

01

一线治疗

推荐1：阿特珠单抗联合贝伐珠单抗可用于大多数Pugh A级、ECOG评分为0-1的晚期HCC患者的一线治疗。如果食管静脉曲张发生较晚，则应进行相应处理。.

推荐类型：基于证据，利大于弊；证据质量：中到高；推荐强度：强

该建议基于一项 III 期研究的结果，该研究探索了 联合贝伐珠单抗与索拉非尼在 -Pugh A 患者中的疗效（OS HR=0.58)。因为贝伐珠单抗具有有合并血的风险，治疗有门脉高压风险的晚期肝病患者时应注意，接受治疗的患者应在开始治疗后6个月内进行胃镜检查，必要时接受食管静脉曲张治疗。

推荐意见2：若存在和/或贝伐单抗禁忌症，可将TKI药物索拉非尼或乐伐替尼作为-Pugh A、ECOG评分0-1分期HCC患者的一线治疗。

推荐类型：基于证据，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强

根据RCT结果，乐伐替尼组患者与索拉非尼相比，OS无明显优势，但PFS和ORR明显改善。两者的不良事件相似，均具有较高的特定不良事件风险。乐伐替尼的高血压发生率较高，索拉非尼的手足综合征（HFSR）发生率较高。总体而言，索拉非尼的反应率较低，但它缩短了疾病进展的时间并增加了稳定性。与索拉非尼相比，乐伐替尼治疗患者的生活质量评分显示疾病进展延迟。

02

二线治疗

推荐1：TKI（索拉非尼、乐伐替尼、卡博替尼、瑞戈非尼）被推荐作为使用阿替珠单抗+贝伐珠单抗作为一线治疗方案的患者的二线治疗。

推荐类型：非正式共识，利大于弊；证据质量：低；推荐强度：弱

目前，阿替珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗后的治疗方案尚无数据公布。专家组认为，在可使用的二线药物中，应优先考虑索拉非尼或乐伐替尼。

建议 2：对于接受索拉非尼或乐伐替尼一线治疗的患者，二线治疗选择包括其他 TKI（卡博替尼、瑞戈非尼）、雷莫芦单抗（甲胎蛋白 2400 ng）/mL 患者）或阿特珠单抗 + 贝伐单抗（如果患者不能使用该方案作为一线治疗）。

推荐类型：非正式共识，利大于弊；证据质量：低到中等；推荐强度：弱

推荐3：索拉非尼或乐伐替尼一线治疗后，派姆单抗或纳武单抗也是合理的治疗选择。免疫检查点抑制剂 (ICI) 可能对有禁忌症或不能耐受 TKI 的患者有益。

推荐类型：非正式共识，利大于弊；证据质量：低；推荐强度：弱

研究表明，和在肝癌二线治疗中的效果相似。专家组认为，ICI 作为二线治疗可能对因身体状况恶化而对 TKI 有禁忌或不耐受的患者特别有益。

此外，根据研究结果，专家组认为，在部分不能耐受拉非尼或乐伐替尼的一个线索的患者中，阿替珠单抗+贝伐珠单抗可作为二线治疗，且大部分接受二线治疗。接受治疗的患者在开始一线治疗时没有机会使用这种方法。

03

三线治疗

在该研究中，192 名 (27%) 患者接受了卡博替尼作为三线治疗系统。该亚组中，卡博替尼组和安慰剂组的OS均8.6个月，但卡博替尼组的PFS为（HR=0.58)显着改善，结果表明，卡博替尼是晚期肝癌三线治疗的合适选择。