EGFR突变是肺癌常见的突变靶点之一，你知道吗？

EGFR突变是肺癌常见的突变靶点之一，也是获批最多的靶向药物的突变靶点。这些药物的名字也为医患所熟知：第一代易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄洛替尼）、克美那（伊克替尼）、第二代托福克（阿法替尼）、第三代泰瑞沙（奥西替尼）。

对于EGFR突变患者，首选第一代EGFR-TKI或第三代EGFR-TKI奥希替尼，第一代EGFR-TKI耐药后可选择第二代或第三代EGFR-TKI。然而，EGFR-TKI 在疾病控制的中位时间为 8 至 13 个月后最终会产生耐药性。如果第三代 EGFR-TKI 也有耐药性，则不能使用更新的 EGFR-TKI。接下来做什么？

根据患者的临床进展模式选择治疗方案已被证明具有指导临床实践的意义。根据具体的临床评价标准，EGFR-TKI进展患者分为局部进展、缓慢进展和快速进展三种类型。

部分渐进式：

● 疾病控制≥3个月；

● 颅外隔离进展或颅内进展；

● 症状评分≤1。

缓进型：

● 疾病控制≥6个月；

● 与之前相比，肿瘤负荷略有增加（≤2）；

● 症状评分≤1。

快速进步型：

● 疾病控制≥3个月；

● 与之前相比，肿瘤负荷迅速增加（≥2）；

● 症状评分 2。

临床症状评分：5项肺癌相关临床表现（咳嗽、咯血、胸痛、发热、呼吸困难）；1 与转移相关的临床表现（如骨转移疼痛）；无症状 0 分，稳定 1 分，任何症状恶化或新发 2 分。

肿瘤负荷评分：以非靶病灶评分为代表，疾病进展、新发胸腔内病灶、新发胸外病灶、恶性胸腔积液四种情况各计1分，总分4分。

根据以上三种耐药模型，总体有以下针对性方案：

特别提醒：按上述耐药模型治疗时，任何耐药模型后，建议进行血液NGS检测，寻找相应的分子变化，采取相应措施。

如何控制和应对EGFR-TKI耐药？

1. 建议有条件的患者监测全血NGS：（每2-3个月检查一次）

理由：研究表明，突变丰度的动态变化可以反映EGFR-TKI的疗效，提前预测耐药性。

2. 根据NGS检测结果制定针对性方案

基于奥希替尼耐药分子机制的预测（下图为奥希替尼耐药突变谱及对应策略）

目前，不同的分子机制和应对策略已有体内外实验或临床病例报告。随访一一找出相关证据和具体用药方案。类似案例可以直接使用，需要进一步建模动物实验等证据。

EGFR-TKI耐药后的治疗策略

（一） 最有可能的突变（20.5%）

（1）基因检测后，当突变为反式排列时，可以使用奥希替尼+吉非替尼/厄洛替尼。如果突变为顺式排列，可以使用联合VEGF靶点药物（如卡博替尼、雷莫替尼） . 如果只是突变，使用吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼。

（2）基因检测显示MET扩增/RET重排/ROS1融合，卡博替尼单药或联合奥希替尼，奥希替尼+克唑替尼。

（3）HER2扩增的基因检测，可选择阿法替尼、T-DM1或拉帕替尼。

（4）RAS突变基因检测，可选择奥希替尼+索拉非尼/舒尼替尼/曲美替尼。

（5）检测到突变时，奥希替尼+尼达尼布/德瑞替尼。

（6） 当检测到BRAF突变时，可以使用+。

（7）当病理检查发现患者已经转化为小细胞时，可以选择+EP方案。

（二）如果NGS检测发现没有其他与靶向药物对应的罕见突变，可以选择（根据患者体质等）

（1）化疗联合抗血管生成药物（指南推荐，如卡博替尼、雷莫芦单抗）

（2）单药抗血管生成药物（指南推荐，如卡博替尼、雷莫芦单抗）

（3）免疫治疗联合化疗和抗血管生成药物（如±+紫杉醇+铂）

（4） 免疫疗法单药（例如）

（5） 单独化疗

EGFR-TKI耐药治疗策略的临床证据

（一）免疫疗法证据：

1. + 贝伐珠单抗 + 紫杉醇 + 卡铂（首选），不仅对 EGFR 突变患者显示出益处，而且对肝转移患者也显示出益处。

该研究纳入了EGFR/ALK基因突变且靶向治疗失败的非鳞状非小细胞肺癌患者，也显示出疗效。联合beva+化疗（卡铂和紫杉醇）作为一线治疗，与beva+化疗相比，死亡风险降低22%，中位总生存期提高4.5个月（1< @9.2 vs 14.7 个月），与PD-L1的表达水平无关。

2.单药

该研究纳入了针对非小细胞肺癌的 3 线及以上疗法。部分EGFR或ALK基因突变患者接受单药治疗（10mg/kg，每2周一次）。肿瘤细胞具有不同的 PD-L1 表达水平。患者有不同的缓解率。28例PD-L1表达率低于25%的患者中，总体肿瘤缓解率（ORR）3.6%，1例患者部分缓解。

（二）抗血管生成靶向治疗的证据：

1. 卡博替尼

卡博替尼包括 MET、/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT 等靶点。它是一种名为“橙油”的靶向药物，临床上与PD-1联合使用。博替尼在泛癌种的临床试验显示疾病控制率为71%，显示了卡博替尼的明显治疗效果。

在肺癌的治疗上，虽然卡博替尼不如其他靶向药物和PD-1广为人知，但由于卡博替尼具有多靶点的特点，在肺癌的后线治疗中是一个不错的选择：一次发生met扩增，EGFR靶向药物极易产生耐药，与骨转移密切相关。这时候，如果想继续接受靶向药物治疗，卡博替尼是目前唯一的选择药物；对于RET重排的发生，ROS1融合患者，卡博替尼也是最佳选择；另外，如果考虑使用VEGF类靶向药物治疗，卡博替尼也符合要求。

2.

I4T-MC-JVBA研究共纳入1253例一线治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者（包括EGFR突变患者）。他们以 1:1 的比例分为两组，一组接受雷莫芦单抗联合多西他赛。治疗，一组仅接受多西他赛治疗。

联合治疗组有效率、无疾病进展生存时间、总生存时间分别为23%、4.5个月、10.5个月；而多西紫杉醇组的有效率、无进展生存时间和总生存时间分别为14%、3.0个月和<@9.1个月。加入可延长生存时间1.约5个月，降低死亡风险14%！

EGFR-TKI耐药重点：脑转移治疗

肺癌脑转移是临床上严重影响患者预后的重要因素。更重要的原因是目前还没有有效的手段来治疗脑转移瘤。

（1）奥西替尼增加（病例报告）；

（2） 鞘内注射（病例报告）；

（3） 或联合奥希替尼（I期临床试验，需进一步探索）。

总之，EGFR-TKI奥希替尼耐药意味着肿瘤细胞通过其他途径逃避靶向药物的杀伤作用。基因突变的情况可能非常复杂。因此，在后续治疗前进行基因检测是非常必要的。不同的基因检测结果对应不同的处理方法。如果没有合适的分子靶向药物可供选择，可以考虑以VEGF为基础的靶向药物、PD-L1单克隆抗体、化疗等单药或联合治疗。

以上是对EGFR-TKI奥希替尼耐药机制及应对策略最新最全面的研究，旨在为EGFR突变的肺癌患者提供最全面的科学临床指导。科学家们从未停止过对肿瘤医学的研究和探索。我们相信会有更多的计划和研究报告。香港凯利医疗中心将持续为癌症患者更新最前沿的临床数据。请关注香港凯利医学中心系列专题：EGFR-TKI （9291）耐药性研究。

下一期主题：如何第一时间诊断奥希替尼（9291）抗性：血液NGS检测，敬请期待...