CSCO单抗联合含铂双药是一线治疗的I级推荐（IIB）

“抗血管生成药物是晚期非小细胞肺癌患者不可缺少的治疗方法之一（）。”

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概述

抗血管生成药物是晚期非小细胞肺癌患者不可缺少的治疗方法之一。癌细胞的生长和转移取决于新血管的形成。主要的血管生成通路包括（血管内皮生长因子）、FGFR（成纤维细胞生长因子）和（血小板衍生生长因子）三种，其中最重要的是VEGF信号通路。肿瘤细胞通过产生多种血管生长因子直接或间接促进血管内皮细胞的增殖和生长。

迄今为止，抗血管生成药物的发展可分为三类：

（1） 单克隆抗体：、等；

（2）小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：索拉非尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、安罗替尼、阿帕替尼等；

（3）血管内皮抑素：Endo。目前，在非小细胞肺癌中，国内获批的抗血管药物有贝伐单抗、恩杜和安罗替尼。在CSCO指南中，贝伐利珠单抗联合含铂双药药物是一线治疗的一线推荐（IA），恩杜联合NP是一线治疗的二线推荐（IIB），而安罗替尼仅适用于三线治疗。以下是一个小细胞肺癌一线抗血管联合化疗晚期非III/IV期临床研究总结。

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研究总结

1. 研究[1]：首个大规模III期临床研究证明抗血管药物联合化学药物治疗肺癌有效。

研究纳入878例复发或晚期非鳞状患者，分为2组，A组：卡铂+紫杉醇联合贝伐单抗；B组：卡铂+紫杉醇。最终研究结果显示，卡铂+紫杉醇联合贝伐珠单抗一线治疗较单纯化疗可显着延长患者生存时间（中位总生存期[OS]12.3个月vs 10. 3 个月，HR=0.79，P=0.003；中位无进展生存期 [PFS] 6.2 个月 vs 4.5 个月，HR=0.66，P

研究 OS 结果

2.研究：扩大贝伐单抗一线治疗的适宜人群

多项大型Ⅲ期临床研究证实，抗血管生成药物贝伐单抗联合化疗可延长晚期非小细胞肺癌患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），其疗效显着。安全性很好。在年会等上，报告了大型观察性队列研究的亚组分析结果（）组织学分类。该研究进一步验证了贝伐珠单抗联合贝伐珠单抗在更接近真实临床情况的大人群中治疗晚期的有效性和安全性。

共纳入 1967 名晚期非鳞癌患者，其中 69.2%（1361/1967)，非腺癌 24.3%（478 /1967)。其中，非腺癌患者的病理类型为未分型非小细胞肺癌（NOS）391例，大细胞癌87例。所有患者均采用含铂双药方案，且两组患者一线化疗方案联合贝伐珠单抗相似。本次组织学亚组分析的最终结果显示，无论是腺​​癌患者还是非腺癌患者均可接受贝伐单抗治疗受益，腺癌患者的中位生存期（OS）和中位无进展生存期（PFS）略高于非腺癌患者（中位 OS 分别为 13.7 个月 vs 1 2.0 个月） , P=0.058; 中位PFS为6. vs 6., P=0.48) 在相同的一年生存率下，腺癌患者也优于非腺癌患者，分别为 54.7% 和 49.8%。腺癌患者也优于非腺癌患者，分别为 54.7% 和 49.8%。腺癌患者也优于非腺癌患者，分别为 54.7% 和 49.8%。

在ECOG 4599研究中，所有接受贝伐珠单抗治疗的非鳞状非小细胞肺癌患者的中位生存时间为12.3个月。亚组分析显示，腺癌患者的生存时间更佳。进一步达到了14.2个月，这是之前所有临床研究中最长的生存获益。在真实临床条件下评估贝伐单抗的疗效和安全性时，直接比较腺癌和非腺癌患者的疗效的结果也再次表明贝伐单抗对腺癌患者有效。疗效优势更加明显。两组患者未矫正前OS的P值已达到统计学意义（P=0.02)，而基于基线预后因子校正后的P值为0.058，处于临界状态。虽然最终的疗效差异还有待进一步证实，但无论如何，该研究再次证实了贝伐单抗在非小细胞肺癌中的独特治疗地位和良好的疗效。

3.研究[2]：ASCO 2009年发表的一项III期随机对照研究进一步支持了贝伐珠单抗联合含铂双药化疗一线治疗晚期非鳞癌患者的疗效。研究共纳入1043名晚期非鳞状患者，随机分为3组。A组：吉西他滨+顺铂+贝伐单抗（7.5 mg/kg）；B组：吉西他滨+顺铂+贝伐珠单抗（15mg/kg）；C组：吉西他滨+顺铂+安慰剂。最终结果显示，贝伐珠单抗联合化疗方案组的中位PFS明显长于单独化疗组（中位PFS6.1个月）（低剂量组6.7月，较高剂量组为6. 5个月），P值分别为0.003和0.03。客观反应率（ORR）也高于单纯化疗组。5mg/kg组、15mg/kg组和单纯化疗组的ORR分别为34.1%和3<@，分别为0.4%和20.1%。

研究 PFS 结果

4. 研究[3]：贝伐单抗联合含铂双药化疗对亚洲或中国晚期非鳞癌患者的疗效如何，我国多中心随机、双盲、安慰剂-受控 III 期研究回答了这个问题。研究纳入276例局部晚期、转移性或复发性非鳞状患者，分为2组，A组：卡铂+紫杉醇联合贝伐单抗；B组：卡铂+紫杉醇。结果显示，与单纯化疗组相比，贝伐珠单抗联合铂类双药化疗组的中位PFS显着延长（9.2个月 vs 6.5个月，HR=0.40，P

研究 PFS 和 OS 结果

5.研究[4]：之前的研究讨论了紫杉醇、吉西他滨等一线化疗药物联合贝伐珠单抗的疗效和安全性，以及另一种一线药物培美曲塞联合贝伐珠单抗的疗效和安全性。贝伐单抗 关于性，研究回答了这个问题。研究分为2组，A组：卡铂+培美曲塞+贝伐单抗；B组：卡铂+紫杉醇+贝伐单抗。研究结果显示，A组和B组的PFS分别为6.04个月和5.5个月（P=0.012）；OS为1 2.6个月，13.4个月（P=0.949）。结果表明培美曲塞的PFS优于紫杉醇，OS不劣于紫杉醇紫杉醇。

6. SAiL 研究 [5]：

目前，贝伐单抗已成为非鳞状非小细胞肺癌患者的标准一线治疗药物。多项大规模临床研究证实，一线含铂化疗结束后，继续使用贝伐珠单抗维持治疗可使患者获得最长的生存获益。但接受贝伐珠单抗维持治疗是否会增加患者不良反应的发生率尚未得到研究证实。

SAiL大型IV期临床研究的2212例患者中，共有880例患者因各种原因未接受贝伐珠单抗维持治疗，1332例患者接受维持治疗。本次ESMO会议公布了研究中接受贝伐单抗维持治疗的患者的安全性数据，结果证实延长贝伐单抗的应用时间不会增加患者的安全负担。

该研究共纳入314名亚洲晚期非鳞状细胞癌患者，其中198名为中国患者，接受贝伐单抗联合不同一线化疗方案治疗6个周期，然后维持贝伐单抗治疗直至病情进展。结果显示，在与贝伐单抗治疗相关的特定不良反应中，最常见的是1～2级蛋白尿（35.7%）和鼻衄（36.6%），蛋白尿≥3级(7.6%)、鼻衄(1%)、高血压(4.8%)、咯血(0.6%)、血栓栓塞的发生率(2.2 %) 相对较低。亚洲患者未发生≥3级的中枢神经系统出血。在中国患者中也可以看到类似的不良反应谱。

疗效数据显示，亚洲患者总体缓解率为57.7%，疾病控制率为94.1%。疾病进展的中位时间 (TTP) 为 8.3 个月，这比 SAiL 研究中总体人群的 7.8 个月要长。中位OS高达18.9个月，也明显高于14.6个月的总体人群。中国患者的疗效数据也显示出相似的疗效获益（TTP 8.8 个月，OS 18.5 个月）。SAiL研究中对不同化疗方案的亚组分析发现，贝伐单抗联合含顺铂双药（7.8个月）和含卡铂双药（7.6个月），非铂双药 (7. 8个月）与单药方案（7.2个月）化疗的TTP疗效基本相同。中位 OS 为含顺铂双药（15.3 个月）、含卡铂双药（14.6 个月）和单药方案（14.3 个月） @>7个月)组相似，但在非铂双药方案组中仅8.7个月，低于14.6个月的总体人群，但值得注意的是本研究中只有 13 名患者接受了这种方案。

本次研究结果中，大家最关心的咯血≥3度的发生率分别为1.0%和0.，未接受贝伐珠单抗维持治疗的患者和接受贝伐珠单抗维持治疗的患者维持治疗，分别为5%。两组患者其他贝伐单抗相关不良反应的发生率相似。蛋白尿 2.2% 与 3.6%；高血压 4.0% vs 6.8%；血栓栓塞 11.9% 与 5.0%；胃肠道穿孔2.0% vs 0. 7%；充血性心力衰竭 0.9% 与 0.2%。值得注意的是，未接受维持治疗的患者SAEs发生率明显高于接受维持治疗的患者，18.

该研究的亚组分析在一定程度上证实，一线化疗结束后，继续贝伐珠单抗维持治疗并未显着增加患者不良反应的发生率。与总体人群相比，贝伐珠单抗维持治疗未发现意外不良反应，总体安全性良好。

SAiL 研究的中位 TTP 和 OS 结果

7.-31：±联合培美曲塞和顺铂治疗TKI治疗失败的EGFR+晚期非鳞状细胞

-31 研究设计

-31是全球首个前瞻性、双盲、多中心III期研究，证明PD-​​1抑制剂联合抗血管药物和化疗可以显着改善EGFR-TKI耐药后非鳞状患者的PFS。

中期分析1：A组和B组扩大入院决策点，首次比较B组和C组的优越性，B组和C组或C组入组结束时约175例PFS事件（以最早出现时间）

中期分析2：B组和C组的最终分析点，发生249个PFS事件

最终分析：A 和 B 之间的最终比较，当时 A 组和 B 组大约有 332 个 PFS 事件

联合贝伐单抗和化疗研究的结果将于 2021 年 11 月 19 日 19:00 在 ESMO ASIA 上发布。

8.：贝伐单抗联合治疗晚期非鳞状细胞的III期研究

研究设计

EGFR 突变或 ALK 易位敏感的患者必须遵循一种或多种获批的靶向药物治疗疾病进展或不耐受；

药物剂量：阿替珠单抗：1200 mg IV q3w；卡铂：AUC 6 IV q3w；d 紫杉醇：200 mg/m2 IV q3w；依贝伐单抗：15 mg/kg IV q3w。

亚组分析显示EGFR突变人群和肝转移亚组ABCP组获益更明显

基于以上研究，在2021年CSCO非小细胞肺癌指南中，对抗血管联合化疗有两个建议。一是单独使用贝伐单抗来维持与贝伐单抗的含铂双药联合；其次，长春瑞滨和顺铂与远藤联合以维持它。

2021年，ESMO报道了晚期抗血管联合化疗：顺铂-培美曲塞vs卡铂紫杉醇贝伐单抗治疗未接受化疗的KRAS突变患者。KRAS 是第一个在人体内发现的致癌基因。中国肺腺癌KRAS突变比例8.3%，其中以G12C最为常见（33.6%）。关于KRAS突变的化疗，荷兰的一项回顾性研究表明，在KRAS突变的晚期患者中，紫杉醇方案在一线化疗中明显优于培美曲塞或吉西他滨方案。21% 的美曲塞和 25% 的吉西他滨。

基于此背景，尝试在紫杉醇的基础上进一步联合抗血管药物贝伐单抗，观察其能否进一步提高KRAS突变患者的疗效。研究分为2组，A组：卡铂（AUC6）-紫杉醇（/m2）-（15mg/kg）），贝伐珠单抗维持治疗Q3W；B组：顺铂（75mg/ m2+ (/m2）, Q3W)。主要研究终点是 PFS。A 组和 B 组为 5. 2 个月和 4.7 个月（P=0. 81）.也就是说，对于KRAS突变的患者，在紫杉醇联合抗血管药物贝伐单抗的基础上，与单独化疗相比，并没有带来PFS的好处。

总结：抗血管生成药物在我国肺癌临床应用多年，积累了丰富的经验和真实数据。它们的有效性和安全性在中国晚期患者中得到了强有力的证实。同时，对于抗血管生成药物在晚期患者中的应用，还有很多问题需要进一步研究和探讨，如最佳的新型联合疗法、最佳的给药方式、疗效的确定等。生物标志物。

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