中国肺癌患者基因突变情况EGFR突变突变分敏感及罕见突变

靶向治疗是医学进步给患者带来的主要好处。最近的医学进步很快。随着2019年上半年AACR、ELCC、ASCO会议的突飞猛进，多个靶向新药、新方案的数据也抢先上桌。今天，我将总结最前沿的非小细胞肺癌靶向治疗进展。

中国肺癌患者的基因突变

EGFR突变

EGFR突变分为敏感突变和罕见突变。第一代TKI主要针对敏感突变；第二代药物为泛EGFR多靶点抑制剂；第三代用途广泛，可针对敏感突变、突变和罕见突变。不仅如此，还有不断涌现的新药、新组合。让我们来看看每个程序的功效。

1敏感突变的疗效竞争：除了可选的单药治疗外，多种新的联合方案开始挑战前线，形成雄性隔离的局面

一线治疗有很多选择。除了最近进入一线的第一代、第二代和最近的第三代TKI，还有众多的联合计划成果。下表总结了目前中国市场上TKI的一线疗效比较。最后三个联合项目是ASCO报道的最新研究，前景看好。

以下是三种新的一线联合方案的详细对比。

①奥西替尼联合贝伐珠单抗，颅内作用显着

总共招募了 49 名 EGFR 突变（包括，+）未经治疗的晚期患者。结果显示ORR为80%，没有患者被评为疾病进展性PD。中位 PFS 为 18.4 个月。中位 OS 不成熟，1 年 OS 率为 91%。重点是双药联合对脑转移有非常显着的效果。中位颅内 PFS 未达到，只有 2 例发生颅内进展。

②吉非替尼联合化疗将使PFS翻倍！

3 期研究包括 350 名新治疗的 EGFR 突变患者（大部分为 19/21，少数为罕见突变），他们被随机分配接受吉非替尼联合化疗或吉非替尼单药治疗。结果显示，吉非替尼联合化疗组的ORR为75.3%，吉非替尼组的ORR为62.5%，差异有显着性（P=0.@ >0 1）。吉非替尼联合化疗组的中位PFS比单独使用吉非替尼完全翻了一番！16m vs 8m。单独使用吉非替尼的中位OS为17个月，联合治疗组没有到达到，两组间差异显着（P<0.@>01）.

③厄洛替尼联合雷莫珠单抗延长PFS，效果优于单药

该研究包括 449 名接受雷莫珠单抗 + 厄洛替尼或安慰剂 + 厄洛替尼治疗的晚期 EGFR 突变患者。结果显示，两组的ORR相似（76% vs 75%），DCR也相同。然而，雷莫珠单抗+厄洛替尼成功延长了中位DOR（18m vs 11.1m），HR0.@>619。两组的中位PFS分别为19.4m vs 12.4m。未达到中位 PFS2（第二个 PFS），HR 0.@>69。联合组疗效更好。未达到中位 OS。

除了以上列出的药物，EGFR-TKI还有很多临床试验的好药物，比如疗效好的二代博西替尼、三代恩扎替尼、伊克替尼等。

2 罕见突变不再缺药，博西替尼突破

对于罕见的EGFR突变，可选择奥希替尼（%）或阿法替尼（%）进行治疗。对于突变，TAK-788 和 是不错的选择。

①TAK-788治疗后，行有效率43%

今年 ASCO 公布了一项关于晚期患者每天接受 TAK-788 治疗后治疗的研究结果。

结果显示，总体ORR为43%，其中脑移植患者的ORR为25%，未脑移植患者的ORR为56%。总体DCR为86%，脑转移患者为%，未脑转移患者达到100%。总体人群的中位PFS为7.3个月，脑转移患者的中位PFS为3.7m，未脑转移患者8.1m。

②博西替尼数据更新，ORR达到55%

44 名接受博昔替尼治疗的患者的 ORR 为 55%，确认的 ORR 为 43%。DCR 为 97.72%。

3 耐药后治疗新增多种方案，灵活选择方案，告别无药可救

①对于1/2代耐药患者，推荐基因检测，阳性首选奥希替尼。如果阴性患者进展缓慢或孤立，可继续使用原有的TKI+局部治疗；进展快的建议转化疗，如果有进展，可以尝试挑战TKI；MET扩增可以是奥希替尼联合沃利替尼（%）；脑膜转移可用“脉冲”厄洛替尼。

②奥希替尼耐药后的治疗思路与1/2代TKI耐药治疗原则类似。除了1/2代TKI耐药后可用的选择外，奥希替尼耐药患者应明确耐药机制，以便进行相应的靶向联合治疗。例如，单突变使用一代药物，顺式结构使用布加替尼联合西妥昔单抗，反式结构使用第一代+第三代TKI，其余二次突变使用奥希替尼+相应的靶向药物。

ASCO今年也报道了很多新项目，比如U3-1402靶向HER3治疗TKI耐药，DCR达到100%，EGFR和MET双抗体新药JNJ-372治疗TKI耐药%，奥希替尼联合Nexi 第三代TKI耐药ORR为13%，共突变ORR为50%。

ALK重排/融合

非小细胞肺癌（）中ALK重排/融合的发生率占2-5%。目前可用的靶向药物包括第一代TKI克唑替尼、第二代TKI色瑞替尼、阿莱替尼，以及第三代TKI洛拉替尼加替尼和恩沙替尼，我们来总结一下每个靶向药物的疗效。

1 每一代TKI都在争美，一线和后线用药各有优势

① 克唑替尼

克唑替尼 () 是经典的第一代 ALK 抑制剂。2013年获CFDA批准上市，靶点包括ALK、MET和ROS-1。目前由于进入医保，价格相对便宜，是中国患者应用最广泛的ALK靶向抑制剂。1014研究证实，克唑替尼一线治疗ALK阳性患者的疗效优于培美曲塞联合铂类标准一线化疗。克唑替尼组的中位PFS为10.@>9个月，化疗组为7.0个月；同时，ORR 显着提高（74% 对 45%）。

② 色瑞替尼

基于 III-4 期试验的结果，色瑞替尼于 2017 年 5 月被 FDA 批准用于 ALK 阳性患者的一线治疗。研究显示，一线色瑞替尼组的中位PFS为16.6个月，而培美曲塞联合铂类化疗组的中位PFS为8.1个月；在ORR方面，瑞替尼组为72.5%，化疗组为26.7%。在克唑替尼耐药患者的二线治疗中，2016 年报告的数据是 ORR 为 56%，PFS 为 7. 9 个月。还有许多其他研究具有类似的数据。

③阿来替尼

阿来替尼于 2015 年 12 月被 FDA 批准作为克唑替尼耐药后 ALK 阳性患者的治疗方案。它是基于和研究获得批准的；并于2017年11月获批扩展至初治ALK阳性患者。, 批准基于 ALEX 研究。

一个。ALEX研究：艾乐替尼一线疗效远超克唑替尼

ALEX 临床研究包括 303 名未经治疗的 ALK 阳性患者，包括无症状中枢神经系统进展的患者。按照1:1的比例随机分配到阿莱替尼组（n=152，/Bid）和克唑替尼组（n=151，/Bid）进行治疗。

研究发现，在PFS方面，阿莱替尼组≥25.7m，尚未达到，克唑替尼组10.@>4m，阿莱替尼组延长≥15个月的PFS；ORR 另一方面，阿莱替尼组为 79%（95% CI，72-85)，而克唑替尼组为 72%（95% CI，64-79)（P = < @0.1652);

在中枢神经系统转移患者中，阿莱替尼组的 CNS ORR 为 81%（95%CI，58-95）），而克唑替尼组为 50%（95%CI，28-7<@>）2），完全有效率分别为38%和5%，克唑替尼组59%的患者中枢神经系统反应持续时间≥12个月，而艾乐替尼组为36%。

湾 和研究：二线阿来替尼获批

该研究和研究均为II期试验，纳入对克唑替尼治疗耐药并在入组后接受艾乐替尼治疗的ALK阳性患者。这是一项全球 II 期研究 ()。研究发现，阿莱替尼治疗后的中位无进展生存期 (PFS) 为 8.9 个月（95% 置信区间 [CI] 5.6–12.8） ，客观缓解率 (ORR) 为 50%（95%CI 41–59），中位 OS 为 26.0 个月（95% CI 2 1.5–NE） ；是一项北美II期研究()，该研究发现阿莱替尼治疗后的中位PFS为8.1个月(95%CI 6.2–1 2.6)@ >, ORR 为 52% (95% CI 40–65).

总结这两项研究，对于肺癌脑转移患者，脑转移的 ORR 为 42.6% (95% CI, 34.2%-51.4% ), DCR 为 85.3% (95% CI, 78.2%-90.@>8 中位 CDOR 为 11.1 个月 (95% CI, 10.@>3 月 - 未达到）。

④布加替尼

是一种新型的 ALK 和 EGFR 双重抑制剂，可强烈抑制 ALK 突变和 EGFR 突变。基于ALTA试验，FDA批准用于在克唑替尼治疗期间出现进展或不能耐受克唑替尼的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者的治疗。在一线治疗中，布加替尼也显示出非常好的效果。效果不错。

一个。ALTA-1L研究：布加替尼一线疗效远超克唑替尼

在这项名为 ALTA-1L 的全球多中心、随机 3 期临床试验中，共有 275 名晚期 ALK+ 患者（治疗线≤1） 且未使用过 ALK-TKI）入组。用替尼 (,qd) 或克唑替尼 (,qd) 治疗。

研究发现，在PFS方面，明显优于现有的一线治疗克唑替尼（不达vs 9.8m），布加替尼的1年PFS率为67% vs 43%克唑替尼；ORR 另一方面，布加替尼组和克唑替尼组的发生率分别为 71% 和 60%，P=0.@>0678。在1年缓解率上，布加替尼也优于克唑替尼（75% vs 41%）；在脑转移ORR和PFS方面，由于脑转移的概率极高，因此对脑转移的亚组分析是本次试验的重点。结果显示，与克唑替尼相比，使用布加替尼的脑转移患者有更好的 ORR（P＜0.@>01），特别是任何脑转移为 67% vs 17%，实测脑病灶为 78% vs 29 %;

湾 ALTA 研究：布加替尼二线治疗获批

ALTA 是一项随机、多中心、开放标签的 II 期试验，其中包括 222 名先前接受过克唑替尼耐药的 ALK+ 患者，并被随机分配到布加替尼的两个剂量组（90mg，QD 和 /QD）。)，用药直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。

研究发现，在ORR方面，该组优于90mg组（54%：45%）；在PFS方面，90mg组分别为12.9个月和9.2个月；在 OS 方面均未达到，90mg 组的 1 年 OS 率分别为 80% 和 71%；在颅内转移患者中，独立审查委员会评估的 ORR 和 90mg 组分别为 73% 和 37%。

⑤ 恩沙替尼

恩沙替尼（X-390.7@>是国产高选择性二代ALK抑制剂。2018年12月27日，该药上市申请获CDE受理，用于治疗 ALK阳性进展期晚期患者用腈治疗后或对克唑替尼不耐受的人。

疗效方面，恩扎替尼一线治疗ALK阳性患者的PFS为26.2个月，ORR达到80%，颅内RR为64%；克唑替尼耐药患者二线治疗ORR为69%，PFS9. 2个月，颅内RR64%。

⑥ 劳拉替尼

()于2018年11月被FDA批准用于治疗ALK阳性（克唑替尼治疗后进展/至少一种其他ALK-TKI治疗后进展，或alai/色瑞替尼一线治疗后进展）患者。

研究发现：

I期试验结果：在洛拉替尼治疗前接受≥2 ALK-TKI的患者的ORR为42%。

II期试验结果：对新治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者，客观缓解率达到90%，疾病控制率达到97%；59个二线或三线劳拉替尼治疗曾使用克唑替尼或克唑替尼+化疗患者的客观反应率高达69%；对于使用过2-3个ALK抑制剂加化疗的患者，将作为三线甚至五线药物使用，客观缓解率仍达到39%。

2 用药决策：如何最好地序贯用药？Buga和可以作为保证

① 各种靶向药物的疗效比较

ALK 重排/融合被称为肺癌患者的菱形突变。原因是有很多靶向药物可供选择，而且疗效往往还不错。那么，众多优秀的靶向药物中，究竟哪一种疗效最好？目前由于只有克唑替尼进入医保，价格相对便宜，所以克唑替尼也是我国患者最常用的ALK靶向药物，耐药后的选择还是值得关注的。

上图客观总结了克唑替尼、艾来替尼、布加替尼、色瑞替尼、恩沙替尼和劳拉替尼的疗效比较。

一线治疗方面，就PFS而言，二代ALK靶向药物明显优于一代ALK靶向药物克唑替尼，三代靶向药物劳拉替尼的研究正在进行中。

在克唑替尼耐药患者的二线治疗中，色瑞替尼比其他靶向药物弱。在 PFS 方面， 显示出一定的优势。

②导游推荐

目前国内上市的只有克唑替尼、色瑞替尼和阿莱替尼，其他几种靶向药物尚未在国内上市。根据最新版的 CSCO 指南，针对 ALK+ 非小细胞肺癌患者的指南发生了重大变化。对于一线治疗，艾来替尼是 I 级推荐（1A 证据）中的优先推荐。对于二线治疗和无症状患者，新增一线克唑替尼对阿莱替尼或色瑞替尼耐药的II级推荐（1类证据）；对于多发性进展的有症状患者，在第一代 TKI 的一线治疗失败后，增加了新的 I 级建议使用 Aile/色瑞替尼。

考虑到布加替尼、恩扎替尼和劳拉替尼目前在中国还没有上市，目前的指南还没有包括它们，但我们也看到这些靶向药物具有如此出色的疗效。希望早日上市。

③ 耐药后选择

虽然指南中推荐了阿莱替尼作为一线治疗药物，但阿莱替尼尚未投保，而且价格偏高。相比之下，克唑替尼的价格要便宜很多。佐替尼。克唑替尼耐药后，也有多种靶向药物可供选择，疗效也不错，但如果考虑到耐药后的后续治疗，那就有很大的不同了。研究发现，在接受布加替尼耐药治疗的患者中，超过一半是突变，而这正是第三代ALK-TKI劳拉替尼的敏感靶点，可以有效测序工作。拉替尼表明布加替尼的二线选择更有利于三线劳拉替尼的序贯给药。

④ 后线保障治疗：可选择劳拉替尼和布加替尼

在各种TKI治疗取得进展后，除了熟悉的劳拉替尼作为治疗选择外，布加替尼也是一个潜在的保障计划。ASCO公布两项研究证实布加替尼成为除劳拉之外的又一有力保障

该研究探讨了布加替尼在现实世界中的治疗效果。共分析了 91 名 ALK+ 患者，这些患者过去在至少 2 线 ALK-TKI 治疗后出现进展。患者既往治疗的中位线数为3次。过去最常见的序贯治疗是克唑替尼后序色瑞替尼，或化疗后克唑替尼和色瑞替尼。93% 的患者之前接受过≥2 种 ALK 抑制剂治疗。

发现中位 PFS 为 6. 6 个月。总体人群的ORR为44.2%，可评估患者人群的ORR为50%。其中，颅内疾病控制率DCR在总人群中为64.4%，在可评估患者中为73.6%。

布加替尼给药后的中位 OS 为 17.2 个月，而自诊断以来的中位 OS 为 75.3 个月。

另一项研究纳入了 20 名接受第一代和第二代 ALK-TKI 治疗且疾病进展的晚期 ALK+ 患者。过去接受的中位线数为3，11例脑转移。研究发现ORR为40%，部分缓解8例，稳定7例，疾病进展3例。所有患者的中位无进展生存期为6.4个月，脑转移患者的中位PFS为7.8个月，中位OS​​尚未达到。

下接：2019年十大肺癌靶向药物进展汇总（二）

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